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为解决轻中度系统性红斑狼疮（SLE）患者对局部用药和抗疟药治疗反应不佳的问题，研究人员开展了托法替布（Tofacitinib）与糖皮质激素（GCs）疗效对比的研究。结果显示二者疗效相当，托法替布有望减少对 GCs 的依赖，为患者提供新选择。
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，在中国，其发病率为每 10 万人中有 47.61 人患病。超过半数的 SLE 患者在疾病过程中会出现皮肤和肌肉骨骼表现。活动性皮肤病的标准治疗包括局部用药、抗疟药和（或）全身用糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）。在临床实践中，对于许多对局部用药和抗疟药无反应的患者，在标准治疗的基础上增加 GCs 剂量是广泛认可的治疗方法。然而，使用 GCs 存在风险，如代谢受损、骨密度降低和感染易感性增加，这凸显了对新疗法的需求。托法替布（Tofacitinib）是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂，可阻断多种细胞因子的作用。此前有对 JAK 抑制剂治疗 SLE 的荟萃分析表明，它们有可能成为系统性和皮肤性红斑狼疮的可行治疗选择。为进一步探究这一点，研究人员进行了一项回顾性真实世界队列研究，比较托法替布和增加 GCs 剂量在轻中度 SLE 患者中的疗效，这些患者对局部用药和抗疟药治疗反应不佳，尤其是有黏膜皮肤和肌肉骨骼受累的患者。
患者来自中国系统性红斑狼疮治疗与研究（Chinese SLE Treatment and Research，CSTAR）登记处。纳入标准为：（1）符合 1997 年美国风湿病学会修订的 SLE 分类标准或 2012 年系统性红斑狼疮国际协作临床分类标准；（2）根据系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000，SLEDAI - 2K）评估，黏膜皮肤和（或）肌肉骨骼系统存在活动性疾病；（3）接受稳定治疗剂量的羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）、免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、西罗莫司、来氟米特）和（或）GCs≤15mg / 天泼尼松（或等效剂量）；（4）开始托法替布治疗或在标准治疗基础上增加 GCs 剂量（从≤15mg / 天增加到≥0.5mg?kg?1·day?1泼尼松或等效剂量）。排除标准如下：（1）开始托法替布治疗时同时增加 GCs 和（或）免疫抑制剂的剂量；（2）随访过程中接受环磷酰胺治疗；（3）基线前四周内开始使用生物制剂；（4）基线时疾病活动严重，定义为威胁主要器官的疾病、严重狼疮性肾炎、血小板 < 20×109/L 的血小板减少症或 SLEDAI - 2K>12；（5）基线数据不完整或缺乏一年的随访数据。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准（编号：JS - 2038）。所有患者均签署了知情同意书。
定量变量用均值（标准差）或中位数（四分位数间距）描述，并使用 Student's t 检验或 Mann - Whitney U 检验进行分析。分类变量用计数和百分比描述，并使用 χ2检验或 Fisher 精确检验进行分析。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。使用 GraphPad Prism（Windows 版 8.0，GraphPad Software，美国马萨诸塞州波士顿）进行分析。
本研究共纳入 82 例增加 GCs 剂量的患者（GC 组）和 40 例接受托法替布治疗的患者（TOFA 组）。GC 组患者的中位年龄为 29.5 岁，平均病程为 4.9 年，93.9%（77/82）为女性。TOFA 组患者的平均年龄为 33.4 岁，平均病程为 5.2 年，95.0%（38/40）为女性。GC 组的 SLEDAI - 2K 评分中位数显著高于 TOFA 组（8 vs 4，P<0.001）。GC 组中，26 例（31.7%）患者有肌肉骨骼受累，66 例（80.5%）有黏膜皮肤受累，16 例（19.5%）有肾脏受累，26 例（31.7%）有血液系统受累。TOFA 组中，10 例（25.0%）患者有肌肉骨骼受累，33 例（82.5%）有黏膜皮肤受累，6 例（15.0%）有血液系统受累。
GC 组在增加 GCs 剂量前的平均泼尼松剂量为 10.0mg / 天，基线时增加到 40.0mg / 天。到 3 个月时，半数患者将泼尼松剂量减至≤15.0mg / 天，到 12 个月时，半数患者服用≤7.5mg / 天。TOFA 组中，21 例（52.5%）患者基线时泼尼松剂量≤5mg / 天，12 例（30.0%）未使用 GCs。一年后，78.6% 的患者使用≤5mg / 天的泼尼松，35.7% 的患者未使用 GCs。此外，GC 组 76 例（92.7%）患者和 TOFA 组 34 例（85.0%）患者同时使用 HCQ。
在治疗对局部用药和抗疟药治疗反应不佳的轻中度 SLE 患者的黏膜皮肤和肌肉骨骼受累方面，托法替布显示出与 GCs 相当的疗效。在 3 个月、6 个月和 12 个月时，根据 SLEDAI - 2K 评估，GC 组和 TOFA 组在解决黏膜皮肤受累（包括皮疹、脱发和口腔溃疡）方面的疗效相当（3 个月：80.4% vs 77.3%，P = 0.758；6 个月：88.1% vs 77.8%，P = 0.431；12 个月：100% vs 77.8%，P = 0.095）。单独来看，GC 组和 TOFA 组在任何随访时间点皮疹缓解的患者百分比均无显著差异（1 个月：82.6% vs 60.0%，P = 0.150；3 个月：83.9% vs 83.3%，P>0.999；6 个月：85.7% vs 76.9%，P = 0.659；12 个月：100% vs 80.0%，P = 0.333），脱发缓解的患者百分比也无显著差异（1 个月：70.0% vs 55.6%，P = 0.650；3 个月：83.9% vs 83.3%，P>0.999；6 个月：92.3% vs 88.9%，P>0.999；12 个月：100% vs 100%，P>0.999）。同样，两组在任何随访时间点关节炎缓解情况均无差异（1 个月：87.5% vs 50.0%，P = 0.162；3 个月：73.3% vs 100%，P = 0.281；6 个月：100% vs 100%，P>0.999；12 个月：90.9% vs 100%，P>0.999）。两组患者的疾病活动度均降低。GC 组和 TOFA 组达到英国狼疮评估小组综合狼疮评估（British Isles Lupus Assessment Group - based Composite Lupus Assessment，BICLA）缓解的患者比例无显著差异（1 个月：72.7% vs 56.0%，P = 0.189；3 个月：69.1% vs 66.7%，P = 0.813；6 个月：85.4% vs 70.8%，P = 0.206；12 个月：96.0% vs 85.7%，P = 0.289）。两组患者的 SLEDAI - 2K 评分和医生总体评估评分均显著降低。在 TOFA 组，3 例患者将 GCs 剂量从≥10mg / 天减至≤5mg / 天，4 例患者完全停用 GCs。然而，与 GCs 相比，托法替布在改善血清学活动方面效果有限，C3、C4 或抗双链 DNA（dsDNA）水平未见变化。
对基线时无肾脏受累的患者进行了亚组分析，因为 GC 组有 19.5%（16/82）的患者有肾脏受累，而 TOFA 组无肾脏受累患者。在 GC 组的 66 例患者和 TOFA 组的 40 例患者中，基线临床 SLEDAI - 2K 评分无显著差异。在 3 个月、6 个月和 12 个月时，GC 组和 TOFA 组在黏膜皮肤受累、关节炎缓解以及达到 BICLA 缓解的患者比例方面相当。
在一年的随访期间，TOFA 组有 2 例患者报告了不良事件：1 例在开始托法替布治疗 6 个月后发生带状疱疹，另 1 例出现白细胞减少。GC 组有 1 例患者发生感染，另 1 例出现肝功能异常。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项真实世界的回顾性队列研究，在某些随访时间点存在部分数据缺失的情况。其次，样本量相对较小，这给统计可靠性带来了不确定性。第三，随访时间可能不足以充分评估托法替布的安全性。需要进一步开展更大样本量的观察性研究和随机对照试验，以验证托法替布在 SLE 患者中的疗效和安全性。
总之，研究结果表明，托法替布和 GCs 在治疗 SLE 患者的轻中度黏膜皮肤和肌肉骨骼疾病方面可能具有相当的效果。研究人员预计托法替布有助于减少患者对 GCs 的依赖，在这部分患者群体中具有替代 GCs 的潜力。
致谢：
作者感谢所有 CSTAR 中心收集数据，以及健康云作为系统提供者。
资助：
本研究得到了中国国家重点研发计划（科技部，编号：2021YFC2501300）、北京市科学技术委员会（编号：Z201100005520022、23 和 25 - 27）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CAMS Innovation Fund for Medical Sciences，CIFMS，编号：2021 - I2M - 1 - 005）以及国家高水平医院临床研究基金（编号：2022 - PUMCH - B - 013、C - 002 和 D - 009）的支持。
利益冲突：
无。
