基于谷胱甘肽响应的Zr-MOF前药递送平台构建：三步骤拓扑修饰与肿瘤靶向释放

为解决抗癌药物缺乏靶向性及传统载体易泄漏的问题，研究人员通过三步反应（胺化、二硫键引入、酰胺偶联）设计了一种谷胱甘肽（GSH）响应的Zr-MOF（UiO-67-S-S-CO-HN-MTX）前药系统。该载体实现了88.85%的甲氨蝶呤（MTX）负载效率，并在10 mM GSH环境下于pH 5/7.4分别释放94.20%/74.40%药物，显著优于物理吸附对照组。此研究为肿瘤微环境响应性化疗提供了新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物无差别攻击健康细胞的难题。传统抗癌药如甲氨蝶呤（MTX）虽能抑制肿瘤生长，却常引发严重副作用。金属有机框架（MOF）因其高孔隙率和可修饰性被视为理想载体，但简单物理吸附易导致药物提前泄漏。更棘手的是，肿瘤微环境的复杂生化特性（如pH差异、还原性物质富集）要求载体具备精准响应能力。

为此，研究人员开发了一种革命性的解决方案——通过三步精准修饰将UiO-67 MOF转化为智能"药物导弹"。首先用二乙烯三胺（DETA）进行胺基功能化，再引入含二硫键（S-S）的3,3'-二硫代二丙酸（DTDP），最终通过酰胺反应偶联MTX，形成具有"触发式开关"的UiO-67-S-S-CO-HN-MTX前药。这种设计巧妙利用了肿瘤细胞内高达正常组织7-10倍的谷胱甘肽（GSH）浓度，当载体进入肿瘤时，GSH切断二硫键，如同解开"分子锁"释放药物。

研究团队采用多尺度表征技术验证了载体性能：粉末X射线衍射（PXRD）证实修饰后晶体结构完整；氮气吸附（BET）显示孔隙率保持；热重分析（TGA）证明热稳定性。关键突破在于负载效率达219.76 mg/g，较物理吸附提升33.57 mg/g。释放实验更揭示双重调控机制——在模拟肿瘤微环境（pH 5+10 mM GSH）下，28小时内药物释放率达94.20%，而在正常组织条件（pH 7.4无GSH）仅28.19%，展现出优异的靶向差异。

材料与仪器
采用ZrCl₄、联苯-4,4'-二羧酸（H₂bpydc）等合成UiO-67，通过DETA胺化、DTDP引入二硫键，最后用EDC?HCl/NHS活化羧基与MTX偶联。

前药制备与表征
三步修饰构建的MOF-S-S-COOH拓扑结构经核磁共振（NMR）和X射线光电子能谱（XPS）证实成功接枝。场发射扫描电镜（FE-SEM）显示颗粒形貌均一，能量色散谱（EDS）检测到特征硫信号。

结论
这项研究开创了MOF前药化学的新范式：1）通过共价偶联克服物理吸附的不稳定性；2）利用二硫键实现肿瘤特异性响应；3）三步骤修饰策略可拓展至其他MOF载体。发表于《Applied Materials Today》的成果不仅为精准化疗提供新工具，更启示了MOF在生物医学领域的工程化改造方向。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容。作者Ehsan Binaeian与Sohrab Rohani的署名格式保留原非英文字符）