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结核病（TB）严重威胁全球健康，现有治疗手段因耐药性面临困境。研究人员针对结核分枝杆菌的 DprE1 酶，开展 3 - 甲基 - 3H - 萘并 [1,2,3-de] 喹啉 - 2,7 - 二酮衍生物的计算机辅助设计研究，发现了潜在抑制剂，为创新抗结核治疗提供依据。
结核病，这个古老又顽固的健康杀手，多年来一直肆虐全球。由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的结核病，主要侵犯肺部，通过空气在人与人之间传播。在 2020 年，它无情地夺走了 150 万人的生命，其中包括 2.4 万 HIV 阳性患者，全球约 1000 万人不幸感染。更糟糕的是，随着时间推移，结核菌对现有药物的耐药性不断增强，有效的治疗方案越来越少，这使得结核病防治陷入困境。
在此背景下，为了寻找对抗结核病的新武器，研究人员开启了一场关键的探索之旅。虽然没有明确提及具体研究机构，但他们围绕着一个重要靶点 —— 脱戊烯基磷酸 -β-D - 核糖氧化酶（DprE1）展开研究。DprE1 在结核分枝杆菌细胞壁重要成分分枝菌酸的生物合成中扮演着关键角色，一直是抗结核治疗的重要靶点。然而，现有的间接 DprE1 抑制剂，如异烟肼（isoniazid）和乙硫异烟胺（ethionamide），因耐药性问题，急需新的、更有效的替代药物。研究人员通过计算机辅助设计的方式，对 3 - 甲基 - 3H - 萘并 [1,2,3-de] 喹啉 - 2,7 - 二酮衍生物进行研究，旨在发现新型抗结核抑制剂。这项研究成果发表在《ASPET Discovery》上，为结核病治疗带来了新的希望。
在研究方法上，研究人员运用了多种前沿技术。首先是分子对接技术，通过该技术将设计的化合物与目标蛋白的结合位点进行虚拟对接，评估化合物与靶点的结合能力。接着利用分子动力学（MD）模拟，在有明确水模型的环境下，预测药物与靶点的优先结合情况，以验证对接实验结果，同时评估化合物的抑制潜力和稳定性。此外，还运用基于网络的 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测工具，研究化合物的药代动力学特征。
下面来看具体的研究结果：
- 对接结果：研究人员使用 ICM-Pro 软件进行对接，将 4 种特殊设计的化合物与目标蛋白 4KW5 的晶体结构结合位点对接。结果显示，所有化合物的计算对接分数在 - 26.04 至 - 30.11 kcal/mol 之间，比共结晶配体 221（-7.5 kcal/mol）的结合能更强。通过分析发现，这些化合物能与目标蛋白形成多种稳定的相互作用，如氢键、疏水相互作用、静电相互作用和卤键等。例如，化合物 C2 与氨基酸 GLY125、ALA64、ASN178 形成碳 - 氢键，与 GLY55 形成典型氢键；化合物 B8 能形成 5 个典型氢键和 3 个碳 - 氢键。这表明新预测的抑制剂在结合亲和力、相互作用和稳定性方面优于共结晶配体，可能是更有效的结核病（TCA1）抑制剂。
- ADMET 研究及类药性质：依据 Lipinski、Veber 和 Ghose 规则对化合物进行类药性质预测。多数新预测的抑制剂符合 Lipinski 标准，且合成可及性分数表明它们易于在实验室合成。在 ADME 分析中，化合物 C2、B8、C12 和参考化合物均能通过血脑屏障（BBB），皮肤渗透性低。其中，C2、B8 和 C12 是 P - 糖蛋白（P-gp）的底物，是 CYP3A4 的抑制剂，但不是 CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9 或 CYP2D6 的抑制剂。此外，这些化合物预期无致突变性、不引起皮肤致敏且无 hERG 抑制作用。通过 Boiled-Egg 模型分析，发现一些化合物适合口服给药，可作用于外周系统；另一些具有良好的血脑屏障穿透潜力，有望成为中枢神经系统（CNS）药物。
- 分子动力学模拟：利用 Desmond MD 模拟软件对最佳配体 - 受体复合物进行模拟，以验证对接研究并确定对接分子与目标蛋白的稳定程度。从 RMSD 图可以看出，在 250 ns 的模拟过程中，不同复合物呈现出不同的稳定性特征。例如，对照（共晶体）的蛋白质 RMSD 在约 50 ns 后稳定在 1.5 - 2.0 ?，表明蛋白质结构稳定；B8 的蛋白质 RMSD 在约 50 ns 后稳定在 2.5 - 3.5 ?，但波动较大，说明其蛋白质结构更具动态性。
- MMGBSA 分析：通过 MMGBSA 分析得到目标（DprE1，PDB ID: 4KW5；链 A）与其复合物在 250 ns 内的结合能。结果显示，范德华力对结合能贡献最大，其次是库仑能。
- RMSD 分析：通过 RMSD 和 RMSF 分析评估配体 - 蛋白质相互作用的稳定性。RMSD 图展示了蛋白质 - 化合物 B8 组合在 250 ns 模拟中的稳定性，不同复合物的蛋白质和配体 RMSD 波动情况不同，反映出它们的稳定性差异。RMSF 衡量分子动力学模拟中单个残基的灵活性，B8 变体在某些残基处的 RMSF 值明显高于对照，表明其灵活性增加，这可能影响蛋白质的功能或结合特性。
- 配体性质：对配体的特征，如回转半径（Rg）、溶剂可及表面积（SASA）、极性表面积（PSA）和分子表面积（MolSA）进行计算和分析。结果表明，蛋白质 - 化合物 B8 复合物在模拟过程中结构保持紧凑，随着配体占有率增加，SASA 值下降。同时，化合物 B8 形成的氢键比参考药物更多。
- 蛋白质 - 配体接触相互作用：通过分析蛋白质 - 配体接触直方图，研究蛋白质 - 配体之间的相互作用。发现复合物中存在 22 个接触，主要相互作用包括氢键、疏水相互作用和极性相互作用。
综合来看，在研究结论和讨论部分，研究人员利用分子对接、分子动力学模拟和药代动力学评估等计算机建模技术，成功筛选出对关键结核靶点具有高结合亲和力和特异性的 3 - 甲基 - 3H - 萘并 [1,2,3-de] 喹啉 - 2,7 - 二酮衍生物。这些化合物具有良好的类药性质、低毒性和潜在的胃肠道吸收能力，是一类极具潜力的抗结核抑制剂。计算机辅助设计技术大大缩短了药物发现的初始阶段，为后续的临床前研究提供了有针对性的先导化合物列表。不过，后续还需要对先导化合物进行优化、实验验证，并在临床前和临床试验中评估其有效性。这项研究充分展示了计算机辅助设计技术在加速新型抗结核药物研发中的重要作用，为全球结核病防治开辟了新的道路。
