热应激通过分子伴侣介导的自噬途径降解GPX4诱发铁死亡性肝损伤的机制研究

本研究针对热应激(HS)导致肝损伤的机制难题，揭示了铁死亡(Ferroptosis)的关键作用。华中农业大学团队通过小鼠和细胞模型证实，HS通过上调HSC70/LAMP2A介导的分子伴侣自噬(CMA)途径降解GPX4，诱发脂质过氧化和铁积累，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可有效缓解损伤。该发现为热相关肝病提供了CMA-GPX4轴这一全新治疗靶点，发表于《BBA-Molecular Cell Research》。

　　

随着全球变暖加剧，热应激(HS)已成为威胁人类和动物健康的重要环境因素。肝脏作为代谢中枢，在高温环境下首当其冲——临床数据显示，热射病患者普遍出现肝功能异常，但具体分子机制始终不明。近年研究发现，铁死亡(Ferroptosis)这种由铁依赖的脂质过氧化引发的特殊细胞死亡方式，可能与HS损伤相关。然而，热应激如何触发肝细胞铁死亡？是否存在关键调控靶点？这些问题亟待解答。

华中农业大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的研究，首次揭示了分子伴侣介导的自噬(CMA)通路在热应激性肝损伤中的核心作用。研究人员建立小鼠热应激模型（40℃持续暴露3/7天）和LO2肝细胞热刺激体系，采用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1干预，结合透射电镜观察线粒体形态、检测丙二醛(MDA)/谷胱甘肽(GSH)等氧化指标，并通过免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作。

Ferroptosis contributes to HS-induced liver injury in mice
热应激3天即导致小鼠肝脏出现典型铁死亡特征：肝索结构紊乱、线粒体嵴减少，伴随MDA和氧化型谷胱甘肽(GSSG)升高2.1倍，而还原型GSH和GPX4蛋白分别下降62%和55%。Fer-1处理可逆转这些变化，证实铁死亡是核心机制。

HS promotes CMA-dependent GPX4 degradation
机制研究发现，HS上调CMA关键元件HSC70和LAMP2A表达3倍，免疫荧光显示GPX4与溶酶体共定位增强。通过HSC70抑制剂Apoptozole或溶酶体抑制剂Bafilomycin A1阻断CMA后，GPX4降解被抑制，肝细胞存活率提升40%。

Discussion
该研究创新性揭示"HS-HSC70/LAMP2A-GPX4"轴：热应激通过激活CMA途径特异性降解GPX4（铁死亡核心调控因子），导致抗氧化防御崩溃。这解释了为何肝脏——这个富含多不饱和脂肪酸(PUFA)和铁的器官——对HS特别敏感。

Conclusion and future perspectives
研究不仅阐明CMA介导的GPX4降解是热应激肝损伤的关键环节，更提出靶向CMA通路（如Apoptozole）或铁死亡抑制剂（如Fer-1）的干预策略。未来需探索不同温度/时长暴露阈值与长期肝功能预后的关系，为热相关疾病防治提供理论依据。

（注：全文数据均来自原文实验证据，作者Ting Wang等声明无利益冲突，动物实验经华中农业大学伦理委员会批准HZAUMO-2024-0136）