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肥胖影响肝脏代谢酶活性，现行肥胖患者用药剂量或需重评。研究人员分析 32 人肝脏样本中 168 种药物代谢酶基因表达，发现 ALDH3B1、PTGS1、CEL 上调。该研究增进对肥胖药代动力学变化机制的理解，为后续研究奠基。
在全球范围内，超重和肥胖的发生率正急剧攀升，已然成为一个严峻的全球性健康难题。据统计，美国约 42% 的人口深受肥胖困扰。肥胖带来的影响远不止与多种健康问题相关，它还会引发一系列生理变化，对肝脏以及肝脏中药物代谢酶的活性产生显著影响。肝脏在人体的代谢过程中扮演着极为关键的角色，负责药物的生物转化，而药物代谢酶则是这一过程的核心参与者。不同的药物代谢酶在药物代谢的不同阶段发挥作用，比如细胞色素 P450 酶（CYP）主导药物的氧化过程，参与药物代谢的第一阶段（Phase 1 metabolism）；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）则在药物代谢的第二阶段（Phase 2 metabolism）发挥关键作用，促进药物的结合反应，使其更易排出体外。
然而，由于肥胖患者常常伴有糖尿病、高血压、血脂异常等多种疾病，需要同时服用多种药物，这大大增加了药物相互作用的风险。现行的药物剂量推荐可能并不适用于肥胖患者，这不仅影响药物的治疗效果，还可能带来潜在的安全隐患。为了深入了解肥胖对肝脏药物代谢酶基因表达的影响，进而优化肥胖患者的药物治疗方案，来自国外研究机构的研究人员开展了一项重要研究，该研究成果发表在《Biomedicine 》上。
研究人员从美国国家疾病研究交流中心（NDRI）获取了 32 名死者的肝脏样本，并将捐赠者按照体重指数（BMI）分为对照组（18.5 ≤ BMI <25 kg/m2）和研究组（BMI ≥25 kg/m2）。在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过实时定量聚合酶链式反应（qPCR）对 168 种药物代谢酶的基因表达进行分析。在实验过程中，研究人员先提取肝脏组织的 RNA，再将其逆转录为互补 DNA（cDNA），随后进行 qPCR 检测。为了确保实验结果的准确性，研究人员选取了合适的内参基因，并对实验数据进行了严谨的统计学分析。
在研究结果方面，研究人员发现，在众多研究的基因中，只有 ALDH3B1、PTGS1 和 CEL 这 3 个基因在研究组中呈现出显著上调的趋势。虽然其他一些基因，如 CYP2C19、CYP2B6、CYP2D6、CYP7A1 等，其表达变化显示出潜在的生物学相关性，但并未达到统计学意义。在药物代谢的第一阶段，CYP450 酶系统通常备受关注，然而此次研究并未发现所研究的 CYP 亚型在 mRNA 表达上存在显著差异。不过，分析显示 CYP2C19 有潜在相关的下调，而 CYP2B6、CYP2D6 和 CYP7A1 则有上调趋势，其中 CYP2D6 的表达与 BMI 呈显著正相关。此外，研究还发现 ALDH3B1 的表达在肥胖 / 超重个体的肝脏中显著升高，且与 BMI 存在显著相关性。同时，PTGS1 基因表达也有所上调，并且与 BMI 相关，这可能与肥胖所特有的慢性低度炎症有关。CEL 的肝脏 mRNA 表达在研究组中也更高，且与 BMI 显著相关。
在药物代谢的第二阶段，UGTs 参与的葡萄糖醛酸化是主要过程。研究分析了 UGT 超家族中的 12 种酶，发现多数 UGTs 在研究组中有潜在相关的上调，但均未达到统计学意义，仅 UGT2B4 基因有过表达的趋势，且 UGT2B4 和 UGT2A3 的表达与 BMI 有接近显著的相关性。
综合研究结论和讨论部分，该研究虽然只发现少数基因在 mRNA 水平上存在差异表达，但这一发现意义重大。它为我们进一步理解肥胖相关的药代动力学变化机制提供了新的视角，不过研究也存在一定的局限性，如样本量有限、使用的是死后组织样本等。后续还需要在蛋白质水平上对这些发现进行深入探索，开展蛋白质组学和功能研究，以全面揭示肥胖对药物代谢的影响，为肥胖患者的临床用药剂量调整和个性化治疗方案制定提供坚实的理论依据。这对于提高肥胖患者的药物治疗效果、减少药物不良反应、降低医疗成本具有重要的意义，有望推动精准医学在肥胖相关疾病治疗领域的发展。
