白藜芦醇苷通过调控H19/H3K27me3/H3K9me3叶酸代谢轴增强骨肉瘤对甲氨蝶呤的敏感性

本研究针对骨肉瘤(OS)患者甲氨蝶呤(MTX)耐药难题，揭示了白藜芦醇苷(PD)通过抑制lncRNA H19/EZH2轴，降低H3K9me3和H3K27me3修饰，增强叶酸代谢基因RFC-1/PCFT启动子结合能力，从而逆转MTX耐药。该发现为开发PD作为OS化疗增敏剂提供了新靶点。

　　

骨肉瘤作为好发于青少年和50岁以上人群的原发性恶性骨肿瘤，尽管手术联合化疗（如甲氨蝶呤MTX）已成为标准疗法，但30-50%的患者仍面临复发风险，5年生存率不足70%。MTX作为叶酸拮抗剂，其疗效常因耐药性受限，现有耐药机制研究（如转运蛋白缺陷、DHFR过表达等）未能显著改善临床结局。传统中药活性成分白藜芦醇苷(PD)在逆转化疗耐药方面展现潜力，但其对OS中MTX耐药的作用机制尚未阐明。

深圳市某医院团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究中，通过细胞增殖实验、克隆形成实验、染色质免疫沉淀(ChIP)和蛋白质印迹等技术，系统评估了PD对OS细胞MTX敏感性的影响及其表观遗传调控机制。

H19正向调控OS细胞MTX耐药
实验发现U2OS细胞对MTX耐药性显著高于143B和MG63细胞，且耐药细胞中lncRNA H19表达升高。敲低H19可增强MTX对细胞增殖的抑制，并降低耐药相关蛋白ABCB1和ABCG2表达，证实H19是MTX耐药的关键调节因子。

PD通过H19/EZH2轴逆转耐药
PD处理显著增强MTX对OS细胞的生长抑制效果，并下调H19及其结合蛋白EZH2（组蛋白甲基转移酶）。机制上，PD通过减少H19介导的EZH2招募，降低组蛋白H3K27和H3K9位点的三甲基化修饰（H3K27me3/H3K9me3），从而解除其对叶酸代谢基因RFC-1和PCFT启动子的抑制，恢复MTX转运功能。

体内外验证PD增敏效应
动物实验显示PD联合MTX可显著抑制肿瘤生长，且免疫组化证实联合组肿瘤组织中H19、EZH2、H3K27me3和H3K9me3水平均低于单药组，进一步验证了PD通过表观遗传调控增敏MTX的作用。

该研究首次阐明PD通过H19/H3K27me3/H3K9me3叶酸代谢调控轴逆转MTX耐药的分子机制，为开发PD作为OS化疗辅助药物提供了理论依据。研究不仅拓展了传统中药活性成分在肿瘤精准治疗中的应用场景，其揭示的表观遗传调控网络也为克服化疗耐药提供了新策略。值得注意的是，PD对H19/EZH2通路的特异性调控避免了广谱EZH2抑制剂可能引发的毒副作用，展现出良好的转化潜力。未来需进一步探索PD在临床耐药OS患者中的适用性及与其他化疗药物的协同效应。