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本文聚焦癌症免疫治疗，详细阐述靶向 PD-1/PD-L1 相互作用的小分子抑制剂。分析其作用机制、结构设计与治疗潜力，探讨发展挑战与前景，对深入了解该领域研究动态及推进癌症治疗药物研发极具参考价值。
引言
癌症是全球第二大死因，严重威胁公众健康。据世界卫生组织（WHO）估计，到 2050 年癌症病例将超 3500 万。其发病率和死亡率受多种因素影响，如生活方式、社会经济状况和医疗资源可及性等。
传统癌症治疗手段，像化疗、放疗等，副作用大且疗效有限。免疫系统在对抗癌症中意义重大，它能识别并清除异常细胞，但癌细胞会逃避免疫监视，促使肿瘤生长和转移。免疫治疗应运而生，通过增强免疫系统的抗癌能力发挥作用，免疫检查点抑制剂（ICIs）是其中备受瞩目的一类。
免疫检查点是维持免疫平衡的调节通路，不过癌细胞会利用它们躲避免疫系统的检测。细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）和程序性死亡受体 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 1（PD-L1）是两个关键的免疫检查点。针对 CTLA-4 的抗体伊匹木单抗（Ipilimumab）虽获批用于转移性黑色素瘤治疗，但存在明显毒性。
在此基础上，研究转向 PD-1/PD-L1 轴。针对 PD-1 和 PD-L1 的单克隆抗体在多种癌症治疗中表现出色，如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）等。然而，ICIs 存在诸多局限，比如仅部分患者有效、有免疫相关不良事件，且单克隆抗体成本高、组织穿透性有限。
小分子抑制剂为解决这些问题带来希望。它们在临床前和临床研究中展现出优势，如更好的肿瘤穿透性、口服生物利用度和较低的生产成本。例如，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的大环肽 BMS-986189，以及 AUNP-12、CA-170 等都备受关注。但开发有效的小分子抑制剂面临挑战，不过 PD-1/PD-L1 复合物共晶结构的研究为设计更有效的抑制剂提供了思路。
PD-1/PD-L1 通路
PD-1 和 PD-L1 是免疫检查点通路中的关键分子，在肿瘤免疫逃逸过程中扮演重要角色。PD-1 由 PDCD1 基因编码，属于免疫球蛋白超家族，是一种 I 型跨膜糖蛋白，由 288 个氨基酸构成。其细胞外区域含有免疫球蛋白 V（IgV）结构域，能与 PD-L1/PD-L2 结合；细胞内区域包含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）等。
癌细胞通过表达 PD-L1 与免疫细胞上的 PD-1 结合，抑制 T 细胞活化，从而实现免疫逃逸。对这一通路的深入理解，为开发针对性的治疗药物奠定了基础。
制药公司的小分子开发
百时美施贵宝（BMS）作为 PD-1/PD-L1 免疫治疗的先驱，在小分子抑制剂领域进行了大量研究。虽然该公司的临床成果主要基于单克隆抗体，但通过结构优化和作用机制研究，展示了小分子干预免疫检查点的潜力，对后续 PD-L1 小分子抑制剂的研发方向产生了深远影响。
联苯类抑制剂的发展
联苯小分子是一类重要的 PD-L1 抑制剂，目前其开发进展迅速。这类小分子的研究成果丰富，对理解 PD-L1 抑制剂的结构与活性关系具有重要意义，为开发更高效的 PD-L1 小分子抑制剂提供了关键参考。
其他 PD-1/PD-L1 小分子支架
除联苯类外，还有其他类型的小分子支架用于 PD-1/PD-L1 抑制剂的开发。例如，哈佛大学研究发现的小分子磺酰胺衍生物，包含噻唑、噻二唑和嘧啶的磺酰胺化合物（化合物 88 - 92）对 PD-1/PD-L1 表现出更好的抑制效果，它们对 PD-L1/PD-L2 的阻断作用得到了详细研究。
结论
癌症免疫治疗前景广阔，PD-1/PD-L1 信号通路的研究推动了 ICIs 的发展。越来越多的 PD-1/PD-L1 通路抑制剂进入临床前试验，单克隆抗体在多种癌症治疗中取得了不错的临床效果。然而，单克隆抗体存在生产成本高、不适合某些给药方式等问题。小分子抑制剂虽有潜力，但开发面临挑战。未来，需要进一步优化小分子抑制剂的设计，探索联合治疗方案，以提高癌症治疗效果，为更多患者带来希望。
