编辑推荐：
为探究机械信号（如细胞外基质硬度，ECM）对纤维化性别差异的影响，研究人员构建整合机械生物学模型，研究雌激素对硬度介导的纤维化进程的调控。结果发现雌激素可通过 ERα 抑制纤维化。该研究为性别差异纤维化治疗提供新靶点。
在人体的微观世界里，纤维化如同一场悄然蔓延的 “风暴”，给健康带来诸多挑战。纤维化是指过多细胞外基质（ECM）在组织内堆积，这一现象常导致众多疾病中组织功能下降。令人疑惑的是，纤维化在不同性别中的严重程度存在差异。以往，科学家们对生化途径在纤维化中的作用进行了大量研究，可对于机械信号，尤其是 ECM 硬度，在这种性别差异中扮演的角色，却知之甚少。为了揭开这层神秘面纱，探索纤维化性别差异背后的秘密，研究人员开启了一场意义重大的科研之旅。
来自未知研究机构的研究人员开展了一项旨在探究雌激素如何调节硬度介导的纤维化进程的研究。他们构建了一个整合机械生物学模型，深入剖析其中的分子机制。研究结果意义非凡，为理解性别差异纤维化的调控机制提供了全新视角，还为开发性别特异性的治疗靶点指明了方向，相关研究成果发表在《Biophysical Journal》杂志上。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：构建整合机械生物学模型模拟体内纤维化环境，通过细胞实验观察细胞在不同条件下的变化，以及分子生物学实验检测相关蛋白和基因的表达情况。
细胞外基质硬度激活成纤维细胞的关键途径
研究人员发现，ECM 硬度可通过两条关键途径激活成纤维细胞。一条是机械敏感因子（MRTF 和 TAZ）的快速核转位，另一条是延迟的 TGF-β/Smad 级联反应。这两条途径均能增强 α-SMA 表达和基质生成，促进纤维化发展。比如，在高硬度 ECM 环境下培养的成纤维细胞，MRTF 和 TAZ 迅速进入细胞核，启动相关基因转录，同时 TGF-β/Smad 信号通路被激活，使得 α-SMA 表达量显著上升，细胞外基质不断堆积。
硬度诱导的 “机械记忆” 效应
研究揭示了一种硬度诱导的 “机械记忆” 效应。这种效应通过 miR-21/Smad 反馈回路维持，即便在硬度降低后，纤维化信号仍能持续存在。具体来说，高硬度 ECM 会促使细胞内 miR-21 表达上调，miR-21 又能进一步激活 Smad，形成正反馈，持续推动纤维化进程。在实验中，当降低 ECM 硬度后，通过检测相关分子发现，miR-21/Smad 反馈回路依然活跃，纤维化相关蛋白的表达并未立即下降。
雌激素对纤维化进程的抑制作用
雌激素通过雌激素受体 α（ERα）发挥作用，能够抵消上述纤维化过程。雌激素可促进 Smad 降解，中断 miR-21/Smad 反馈回路，从而抑制纤维化。在实验中，给处于纤维化环境的细胞添加雌激素后，Smad 的含量明显减少，miR-21/Smad 反馈回路被打破，α-SMA 表达和基质生成也随之受到抑制，纤维化程度显著减轻。
研究结论表明，ECM 硬度在纤维化进程中扮演着重要角色，通过激活特定途径促进纤维化，且存在 “机械记忆” 效应。而雌激素可通过 ERα 有效抑制这一过程，为治疗性别差异纤维化提供了潜在的治疗靶点。
在讨论部分，研究人员指出，该研究揭示了机械信号与雌激素在纤维化中的相互作用机制，填补了相关领域的知识空白。但目前仍存在一些问题，例如，在不同组织和疾病背景下，这种机制是否存在差异，以及如何将研究成果更好地转化为临床治疗手段等。尽管如此，这项研究依然为后续研究指明了方向，有望推动针对性别差异纤维化的精准治疗发展，为众多受纤维化疾病困扰的患者带来新的希望。
