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本文系统回顾和荟萃分析了微生物群 - 肠道 - 星形胶质细胞（MGA）轴在多种神经系统疾病中的作用。研究发现该轴在不同疾病中存在共同扰动机制，MGA 轴有望成为神经疾病治疗靶点，但目前认知有限，未来研究需多维度探索。
摘要
星形胶质细胞在维持体内平衡、血脑屏障（BBB）等方面至关重要，但在微生物群 - 肠道 - 脑轴研究中常被忽视。本荟萃分析首次对体内微生物群 - 肠道 - 星形胶质细胞（MGA）轴进行系统评价，整合不同神经系统疾病的研究结果。研究发现，肠道微生物群对星形胶质细胞生物学有影响，MGA 轴是神经疾病有前景的治疗靶点，但目前对两者关系的理解尚不完整，未来需开展多维度研究。
引言
星形胶质细胞源于神经外胚层，是哺乳动物大脑中数量最多的细胞类型。它在神经生理学的多个方面发挥作用，包括维持电解质平衡、神经递质水平和能量稳态等，还与神经元突触、血脑屏障紧密相连。然而，在研究微生物群 - 肠道 - 脑相互作用时，星形胶质细胞常被忽视，研究重点多在微生物、小胶质细胞和神经元之间的相互作用。
在脑损伤或炎症刺激下，星形胶质细胞会发生反应，上调胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。GFAP 是星形胶质细胞反应和神经炎症的典型标志物，但它只能反映细胞骨架结构，不能代表整个细胞。星形胶质细胞功能障碍与多种神经退行性疾病相关，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等。在其他脑部疾病如急性脑损伤、情绪障碍中，星形胶质细胞形态变化研究较少，其机制也不太明确。
肠道微生物群在健康和疾病状态下对宿主中枢神经系统（CNS）生理有重要影响。本系统评价旨在分析现有研究，探讨星形胶质细胞在不同神经系统疾病中的作用、肠道微生物群组成对星形胶质细胞功能的影响以及调节 MGA 轴影响神经病理和行为的关键因素。
方法
本系统评价和荟萃分析遵循 PRISMA 指南。检索 PubMed、Web of Science、Embase 和 Scopus 数据库中啮齿动物模型的体内研究。检索词在 PubMed 为 “Microbiota [MeSH] AND (astrocyte OR glial) NOT (Review [Publication Type])”，在其他数据库为 “Microbio* AND (astrocyte OR glial)”，并排除综述文章。
研究的排除标准包括综述文章、会议摘要、未涉及肠道微生物群或星形胶质细胞活性 / 激活测量的研究以及非英文文章。纳入标准为啮齿动物的临床前原始研究，需调查肠道微生物群与中枢神经系统星形胶质细胞生物学的联系，并在神经退行性、神经精神或急性脑损伤模型中报告行为结果。根据体内建模的表型，研究进一步分为神经退行性疾病（AD、PD）、情绪障碍（抑郁、焦虑样）和急性神经炎症性疾病（中风和创伤性脑损伤 [TBI]）。
对检索到的文章标题和摘要进行筛选，再进行全文审查以评估是否符合纳入标准。使用 SYRCLE 的动物研究偏倚风险工具评估纳入文章的研究设计。从符合标准的研究中提取作者、发表年份、动物（疾病）模型、研究干预措施和关键结果测量等数据。由于研究方法的异质性，采用系统叙述性综述。对 GFAP 表达进行荟萃分析，数据经数字化提取后标准化处理，使用 R 软件中的 meta 和 metafor 包进行分析。
结果
通过数据库搜索共获得 848 篇独特文章，经筛选后 53 项研究符合纳入标准。Egger 检验表明 GFAP 表达荟萃分析中的研究存在潜在发表偏倚。5 项研究偏倚风险高，15 项研究偏倚风险低。常见的偏倚原因包括未报告动物饲养和选择的随机措施。
53 项研究涉及多种啮齿动物模型，包括急性脑损伤（中风、急性 TBI）、神经退行性疾病和认知障碍（AD、PD 等）以及情绪障碍。研究中评估星形胶质细胞生物学的方法多样，最常用的是检测 GFAP 表达，还包括评估其他标志物、代谢相关指标等，且区域评估具有高度可变性。肠道微生物群分析主要采用 16S rRNA 测序，还涉及其他多种方法检测微生物代谢产物等。多数研究采用至少一种干预措施，如益生菌、益生元治疗等。
在急性脑损伤中，中风和急性 TBI 与脑 GFAP 表达增加、运动障碍相关，还伴有肠道和脑通透性增加。改善通透性可减轻神经炎症，改善行为结果，这与肠道微生物群的调节有关。在神经退行性疾病方面，AD 和 PD 模型中 GFAP 表达显著增加，伴有认知和运动功能障碍。同时，这些疾病存在肠道微生物群失调，如 Bacteroidetes/Firmicutes 比值改变等，微生物修饰可改善神经炎症和认知缺陷。在认知障碍模型中，GFAP 表达也增加，且与肠道屏障完整性、SCFAs 水平等相关。在情绪障碍方面，不同应激模型下 GFAP 表达变化不同，生理应激导致其增加，心理应激则使其降低，且与多种因素相关，如肠道微生物群组成改变、色氨酸代谢异常等。
讨论
本系统评价纳入 53 项关于 MGA 轴的体内研究，44 项研究可进行 GFAP 表达荟萃分析。在急性脑损伤和神经退行性疾病中，GFAP 表达倾向于升高；在情绪障碍中，其表达变化复杂，可能与反应性表型或稳态功能丧失有关。
不同神经病理模型中存在 MGA 轴扰动的共同机制，如肠道屏障完整性降低、Bacteroidetes/Firmicutes 比值增加。这些变化与血浆脂多糖水平升高、血脑屏障完整性降低等相关。通过调节肠道微生物群改善血脑屏障完整性等策略具有治疗潜力，但目前对其理解存在局限性，如微生物群变化的分辨率有限、动物模型不能完全反映人体情况等。
肠道微生物群扰动影响星形胶质细胞生物学的机制尚不完全清楚，可能涉及中枢神经系统暴露于微生物产物、微生物代谢产物改变以及色氨酸代谢紊乱等途径。粪便微生物群移植（FMT）和 SCFA 补充研究支持这些因果关系，但精确机制仍需进一步研究。FMT 作为治疗策略在神经系统疾病中面临挑战，未来应探索定义明确的微生物群落或基于代谢产物的干预措施。
目前对肠道微生物群对不同类型星形胶质细胞区域解剖行为的影响了解有限，新兴研究表明星形胶质细胞亚型对肠道微生物群扰动的反应可能不同，但现有技术难以全面捕捉其异质性。未来需采用更先进的技术，如单细胞和空间多组学方法结合代谢追踪和命运映射工具，以识别疾病相关的星形胶质细胞状态。
本综述存在局限性，如多数研究以 GFAP 表达作为星形胶质细胞生物学的指标，存在发表偏倚，动物模型存在异质性等。此外，现有啮齿动物模型存在一定缺陷，如 MPTP 诱导的帕金森模型缺乏人类疾病的关键特征，情绪障碍模型不能完全复制人类抑郁症的复杂性，针灸研究的可翻译性存在疑问等。
未来研究应解决男性啮齿动物模型偏倚、年龄差异导致的局限性等问题，还应探索 MGA 轴在其他神经退行性疾病中的作用。建议未来研究超越 GFAP 表达，采用单细胞和空间转录组学、整合功能微生物代谢组学和宏基因组学以及标准化行为评估等方法，以推动神经系统疾病治疗策略的创新。
