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脑出血（ICH）常引发严重神经损伤。研究人员以 MTK458 激活 PTEN 诱导激酶 1（PINK1）为研究主题。结果显示 MTK458 能减轻脑水肿、改善神经功能和焦虑行为，抑制细胞焦亡。这为 ICH 治疗提供了新策略。
在医学领域，脑出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）一直是个棘手的难题。它如同隐藏在身体里的 “定时炸弹”，随时可能爆发，带来高死亡率和高致残率，在所有中风病例中占据了约 15%-20% 的比例。而且，其发病率还在不断攀升，发病后，多数患者都难以逃脱运动障碍、吞咽困难等神经功能缺损的困扰。
ICH 带来的损伤分为原发性和继发性，原发性损伤由血肿扩大引起，而继发性损伤则源于一系列复杂的病理过程，像血脑屏障被破坏、脑水肿形成、炎症反应以及凝血酶毒性等。其中，继发性脑损伤（Secondary Brain Injury，SBI）堪称导致患者神经功能障碍和不良预后的 “罪魁祸首”。在脑出血发生后的短短几分钟内，这些损伤的 “连锁反应” 就会启动，而且可能持续数天到数周之久。
在 SBI 的发展过程中，细胞死亡的调控起着关键作用。细胞焦亡（Pyroptosis）作为其中一种特殊的细胞死亡方式，因其独特的形态特征和与促炎反应的紧密联系，逐渐进入了科研人员的视野。当细胞焦亡发生时，细胞膜上会形成小孔，导致钾离子外流，细胞肿胀，这一过程会加剧脑出血时的炎症反应。NOD、LRR 和含 pyrin 结构域蛋白 3（NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体在细胞焦亡的激活中扮演着核心角色，它能识别多种刺激，激活半胱天冬酶 - 1（Caspase-1），进而切割 Gasdermin D（GSDMD），引发细胞焦亡，释放白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 18（IL-18）等炎症细胞因子。所以，探究细胞焦亡与 ICH 后神经功能结局的关系，以及寻找抑制相关通路的治疗策略，变得至关重要。
线粒体损伤也是 SBI 的重要 “帮凶”，而线粒体自噬则是清除受损线粒体、维持细胞内环境稳定的 “卫士”。PTEN 诱导的假定激酶 1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）通路，由于在调节细胞焦亡和线粒体自噬方面的重要作用，受到了越来越多的关注。在 ICH 患者中，PINK1 的表达呈现出复杂的情况，其 mRNA 表达上调，但蛋白质水平却下降，且这种蛋白质水平的下降主要与 ICH 模型中的小胶质细胞有关。研究发现，PINK1 表达不足会加剧促炎反应，同时下调抗炎通路，这凸显了激活 PINK1 的重要性。MTK458 作为一种能穿透血脑屏障、稳定 PINK1 的小分子，在促进线粒体自噬、清除神经毒性蛋白方面展现出了潜力，这为治疗帕金森病（Parkinson's Disease，PD）带来了新希望，也让科研人员思考它能否在 ICH 治疗中发挥作用。
为了探索这些问题，河北医科大学第二医院的研究人员开展了相关研究。研究结果意义重大，它为脑出血的治疗开辟了新的方向，有望改善患者的预后，相关研究成果发表在《Brain Research》上。
研究人员采用了多种技术方法。在构建动物模型方面，选用 8 周龄雄性 C57/BL6 野生型小鼠，通过向其左侧纹状体内注射自体血，成功诱导出 ICH 小鼠模型。实验过程中，利用改良神经功能缺损评分（modified neurological severity score，mNSS）评估小鼠的神经功能缺损情况；通过测量脑含水量来判断脑水肿程度；借助旷场实验和 Y 迷宫实验，分别评估小鼠的焦虑样行为和认知功能。在机制研究上，运用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR），分析 ICH 对皮质细胞焦亡、Parkin/PINK1 介导的线粒体自噬以及 NLRP3 炎症小体激活的影响。
评估 MTK458 对 ICH 诱导的脑水肿和神经功能缺损的影响
研究人员在小鼠 ICH 模型建立前一周开始给予 MTK458 处理，并持续至术后三天，以探究其对 ICH 诱导损伤的缓解作用。通过测量发现，MTK458 显著降低了 ICH 后三天损伤同侧皮质、同侧基底节和小脑的脑含水量。同时，mNSS 评分显示，MTK458 对神经功能的改善作用可持续至损伤后 14 天。这表明 MTK458 能够有效减轻 ICH 诱导的脑水肿，改善神经功能。
其他相关研究及结论
MTK458 还在 ICH 小鼠模型中发挥了多方面的积极作用。它不仅缓解了神经功能缺损，还减轻了小鼠的焦虑样行为。进一步研究发现，MTK458 能够逆转 ICH 诱导的皮质细胞焦亡。其作用机制是通过促进 Parkin/PINK1 介导的线粒体自噬，抑制 NLRP3 炎症小体的激活，进而减少 IL-1β 和 IL-18 的表达。这一系列研究结果揭示了 MTK458 在改善 ICH 后神经功能方面的重要作用及潜在机制。
综合研究结果和讨论部分可知，MTK458 激活 PINK1 在改善脑出血后神经功能缺损和抑制细胞焦亡方面具有显著效果。这一研究为脑出血的治疗提供了新的潜在治疗策略，即通过激活 PINK1 通路，有望减轻脑出血后的继发性脑损伤，改善患者的神经功能和预后。不过，目前对于 ICH 中 SBI 的机制尚未完全明确，未来还需要更多的研究来深入探索，进一步验证这一治疗策略的有效性和安全性，推动其从基础研究走向临床应用，为广大脑出血患者带来新的希望。
