膀胱癌干细胞研究新范式：患者来源类器官共培养系统在肿瘤微环境模拟与精准治疗中的应用

本文推荐一篇聚焦膀胱癌干细胞(CSCs)研究前沿的综述，研究者系统阐述了患者来源类器官(PDOs)共培养系统如何通过整合肿瘤微环境(TME)组分（包括基质细胞、免疫细胞等），结合3D生物打印、器官芯片等生物工程技术，突破传统模型局限，为解析膀胱CSCs异质性、动态演化及治疗抵抗机制提供高保真研究平台。该成果对推动膀胱癌精准治疗策略开发具有重要转化价值。

　　

膀胱癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，尤其在中国，2022年新发病例高达9.29万例。尽管以铂类为基础的化疗和免疫检查点抑制剂(ICI)等治疗手段取得进展，但仅有25%患者实现病理完全缓解，且治疗过程中癌症干细胞(CSCs)的富集常导致耐药复发。传统研究模型如球体培养、异种移植等存在标记物不明确、微环境缺失等局限，难以真实反映CSCs特性。

为解决这一难题，国内研究人员在《Cancer Letters》发表综述，系统探讨了患者来源类器官(PDO)共培养系统在膀胱CSCs研究中的突破性应用。研究团队整合单细胞RNA测序、3D生物打印等技术，构建了包含基质细胞和免疫细胞的PDO-TME共培养体系，证实该系统能显著富集CD44⁺/CK5⁺等基底样CSCs亚群，并成功模拟了化疗压力下的克隆演化过程。

膀胱癌干细胞异质性与可塑性
通过单细胞分析发现膀胱CSCs存在基底型(CD44⁺/CK5⁺)和管腔型(CK20⁺/GATA3⁺)双重亚群，其中基底样细胞在肌肉浸润型癌中占比更高。PDO模型揭示化疗可诱导基底亚型向耐药表型转化，这种可塑性是治疗失败的关键因素。

患者来源类器官共培养系统
采用Matrigel-胶原混合支架培养的PDOs能维持原发肿瘤的空间组织结构。当与癌症相关成纤维细胞(CAFs)共培养时，Notch信号通路激活促进CSCs自我更新；而添加M2型巨噬细胞则通过IL-6/STAT3轴增强化疗抵抗性。器官芯片技术通过微流体控制实现了氧气梯度模拟，重现了肿瘤核心-边缘区的CSCs分布差异。

膀胱癌干细胞表征
3D培养的PDOs相比原发肿瘤含有更高比例的S期细胞（干细胞特征标志），单细胞转录组证实其保留了关键干性基因(SOX2/OCT4)表达谱。生物打印的共培养系统首次捕获到CSCs与CD8⁺ T细胞的免疫逃逸相互作用。

优势与局限
该体系成功克服了传统2D培养丢失细胞极性、微环境互作等缺陷，但现有模型仍难以完全模拟微生物组等复杂TME组分。通过算法优化的血管化类器官有望进一步提升药物预测准确性。

这项研究确立了PDO共培养系统作为膀胱CSCs研究的金标准模型，其创新性体现在：首次实现基底/管腔双亚型CSCs的长期共维持；揭示CAFs通过Wnt/β-catenin通路维持干细胞生态位；开发的可灌注器官芯片为个体化药敏测试提供新工具。这些发现为破解膀胱癌治疗抵抗机制、开发靶向CSCs的联合疗法奠定了理论基础。