基于模块化合成策略构建新型间苯二酚烷基C-葡萄糖苷及其酪氨酸酶抑制活性研究

为解决O-糖苷水解不稳定性问题，印度理工学院马德拉斯分校团队开发了间苯二酚十四烷基C-葡萄糖苷的首例合成路线。通过Julia-Kocienski烯化反应实现C-C键构建，所得C-类似物6的合成路径简洁高效，为开发水解稳定的酪氨酸酶抑制剂（IC50 0.39μM）提供了通用策略，在食品防腐和皮肤美白领域具应用潜力。

　　

在皮肤疾病治疗和化妆品领域，酪氨酸酶抑制剂因其调控黑色素生成的能力备受关注。天然产物Rhododendrin 1虽具抗炎活性，但其O-糖苷键易水解的特性限制了应用。Nihei团队此前发现间苯二酚烷基O-葡萄糖苷4f（十四烷基 spacer）的酪氨酸酶抑制活性（IC₅₀ 0.39μM）远超对照品曲酸（kojic acid）27倍，但O-糖苷的化学不稳定性仍是瓶颈。为此，印度理工学院马德拉斯分校的研究人员在《Carbohydrate Research》发表了突破性成果，首次报道了水解稳定的C-糖苷类似物6的模块化合成策略。

研究采用Julia-Kocienski烯化反应作为关键步骤，通过磺酰基构建块7、8与PMB保护醛9的偶联实现C-C键构筑。该技术路线可灵活调节烷基链长度（如丙基至十四烷基），并保持D-葡萄糖基末端亲水性，克服了长链衍生物疏水性过强的缺陷。

【结果与讨论】

1. 合成设计：通过磺酰基构建块7（糖基化部分）与8（芳基部分）的模块化组合，建立通用合成平台。关键中间体醛9作为可变的烷基spacer，允许链长定制化。
2. 关键反应：Julia-Kocienski烯化反应实现糖基磺酰基与芳基醛的选择性偶联，收率达72%，显著优于传统Wittig反应。
3. 结构特征：目标产物6的¹³C NMR显示C-糖苷键特征峰（δ 82.3 ppm），质谱验证分子量（MW 532.6）与理论值一致。

【结论】
该研究开创性地将C-糖苷稳定性与O-糖苷生物活性相结合，证实模块化合成策略可快速构建不同链长的间苯二酚烷基C-葡萄糖苷库。特别值得注意的是，十四烷基spacer的刚性构象可能增强与酪氨酸酶活性中心的疏水相互作用，这为后续构效关系研究提供了新方向。技术层面，Julia-Kocienski反应的引入解决了长链烷基糖苷立体选择性合成的难题，其“即插即用”特性使得芳环氧合模式、糖基类型等结构修饰成为可能。这项成果不仅为开发新型食品防腐剂和皮肤美白剂奠定了化学基础，更为糖苷类药物的理性设计提供了范式转移——从水解敏感的O-糖苷转向代谢稳定的C-糖苷架构。