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这篇综述聚焦胶质母细胞瘤（GBMs），详细阐述其复杂的分子、遗传和组织学特征，探讨新兴分子靶点，如受体酪氨酸激酶（RTK）通路相关靶点 。还介绍了免疫疗法、增强药物递送技术等新型治疗策略，为相关研究与临床治疗提供重要参考。
胶质母细胞瘤的细胞和分子病理洞察
胶质母细胞瘤（GBMs）是中枢神经系统（CNS）中最常见的恶性肿瘤，其难治程度极高，发病率和死亡率一直居高不下。GBMs 的复杂性主要源于其遗传异质性以及肿瘤微环境（TME）。TME 会助力肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，还会让肿瘤对各种治疗手段产生抗性。随着多组学技术的不断发展，肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用逐渐明晰，其中就包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以及导致 T 细胞耗竭的免疫抑制通路等方面。
从组织学角度来看，GBMs 具有显著的特征，比如细胞高度密集、细胞核出现异型性、微血管异常增生以及坏死等情况。在分子层面，GBMs 存在大量的遗传和表观遗传改变，呈现出明显的异质性。像端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变（约 80%）、表皮生长因子受体（EGFR）扩增（约 50%）、PTEN基因缺失（约 40 - 50%）、CDKN2A/B基因缺失、ATRX 和 H3K27 突变以及染色体 + 7/-10 突变等，都是 GBMs 常见的分子改变。有时候，即便在缺乏微血管增生和有丝分裂等典型组织学特征的情况下，只要检测到TERT启动子、EGFR的分子突变以及染色体 + 7/-10 突变，也能够对 GBMs 做出诊断。在显微镜下，GBMs 可分为小细胞型、颗粒细胞型、上皮样细胞型、巨细胞型和肉瘤样型这五种不同类型，每一种类型都有独特的组织学和分子特性。
值得一提的是，胶质瘤的分子背景与其影像学特征之间存在关联，这对 GBMs 的诊断有很大帮助。通过表观扩散系数（ADC）和脑血容量（CBV）图，可以观察到 GBMs 细胞密度增加以及相对脑血容量（rCBV）的变化；在 T2 和液体衰减反转恢复（FLAIR）加权图像上，GBMs 表现为明显的异质性强化，伴有坏死区域和周边环形强化。
胶质母细胞瘤的新兴分子靶点
癌细胞的分子改变为寻找治疗靶点提供了方向。研究发现，受体酪氨酸激酶（RTK）通路的改变以及表观遗传机制存在的漏洞，为靶向治疗带来了希望。RTK 能够通过自身的扩增、配体结构域突变以及染色体易位等方式，激活 Ras/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 FAK/Src 等关键信号通路，进而促进肿瘤的发生发展。在胶质瘤中，RTK 的过表达现象较为常见。针对这些异常激活的通路和相关分子靶点进行干预，有望开发出更有效的治疗方法。
胶质母细胞瘤的创新免疫治疗方法
除了针对分子靶点进行治疗外，适应性免疫治疗也在 GBMs 的治疗研究中受到广泛关注。这种治疗方法将免疫检查点抑制剂与肿瘤微环境调节剂相结合，试图打破 GBMs 对免疫攻击的抵抗。免疫检查点抑制剂可以阻断免疫抑制信号，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力；而肿瘤微环境调节剂则能改变 TME 中不利于免疫细胞发挥作用的因素。此外，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法也在 GBMs 的治疗中进行了探索。CAR T 细胞能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，进而对肿瘤细胞发起精准攻击，为 GBMs 的治疗带来了新的曙光。
胶质母细胞瘤的增强药物递送方法
在 GBMs 的治疗中，药物递送一直是个难题，血脑屏障（BBB）会阻碍药物进入肿瘤组织。不过，超声技术的最新进展为解决这一问题带来了希望。聚焦超声（FUS）原本常用于治疗特发性震颤和帕金森病，如今也开始应用于中枢神经系统肿瘤的治疗。研究表明，FUS 可以通过调节 BBB 的通透性，促进化疗药物和免疫治疗药物穿过 BBB，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力，同时还能调节肿瘤微环境，提高治疗效果。
结论与展望
尽管在胶质母细胞瘤的研究方面取得了一定进展，但它仍然是医学领域的一大挑战。GBMs 的遗传异质性、对治疗的抵抗性以及具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，都增加了治疗的难度。虽然在信号通路和分子机制的研究中发现了一些具有潜在治疗意义的生物标志物，但目前单一免疫检查点抑制剂（ICI）的单药治疗效果有限。未来，将多种 ICI 与化疗、放疗相结合的联合治疗策略，以及进一步优化增强药物递送技术等，或许是提高 GBMs 治疗效果、改善患者生存结局的关键方向。
