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本文围绕类风湿关节炎（RA）展开，阐述其作为慢性进展性自身免疫病的现状。虽现有治疗手段可改善症状，但难以实现无药缓解或治愈。文章探讨了发病机制、治疗策略及新兴疗法，为从对症治疗转向治愈提供研究方向。
引言
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫病（AID），影响着近 1% 的人口，可导致残疾和过早死亡。它的发病与遗传易感性（如 HLA-DRB1 ）、环境触发因素（吸烟、感染）以及免疫失调有关。多种免疫细胞和基质细胞参与了全身和关节特异性炎症。
目前的治疗指南建议尽早使用改善病情抗风湿药（DMARDs）和达标治疗（T2T）策略，以实现病情缓解或低疾病活动度（LDA） 。“治愈” 意味着在停止治疗后疾病被根除，而 “缓解” 可能需要持续的管理。无药缓解（DFR）越来越有可能实现，其中持续无药缓解（SDFR，停止治疗≥2 年）最接近治愈状态。但近期研究显示，目前的疗法仅能使 5 - 24% 的患者实现 DFR，这凸显了实现这一目标的难度，更不用说治愈了。
早期治疗能改善 RA 的预后，T2T 策略有助于维持缓解并限制关节损伤。相比之下，预防方法旨在阻止高危个体发病，但尚未取得一致成功。例如，阿巴西普可减少 RA 进展，而甲氨蝶呤（MTX）在关节炎前期却未能预防临床关节炎，这表明疾病预防的复杂性以及需要更精准的早期干预策略。本文将探讨 RA 的发病机制、治愈的时机窗口以及旨在实现免疫重置、缓解和结构修复的新兴疗法。
遗传和环境触发因素
HLA-DRB1共享表位仍然是 RA 最强的遗传风险因素。PTPN22、CTLA4 和 IL2RA 中的其他变异通过调节 T 细胞和等位基因特异性增强子活性来调控免疫激活和炎症。然而，仅有遗传易感性并不足以导致发病，因为许多携带风险基因的个体从未患上 RA。
吸烟是主要的环境风险因素，它会上调肽酰精氨酸脱亚氨酶（PAD2 和 PAD4），这些酶可催化蛋白质瓜氨酸化。
早期诊断和治疗：时机窗口
RA 的 “时机窗口” 是疾病早期的关键阶段，在此期间及时干预可以抑制疾病活动、诱导持续缓解，并有可能改变疾病进程。
目前的治疗策略
糖皮质激素被推荐作为 RA 的短期过渡治疗。然而，由于疾病严重程度而长期使用可能会导致骨质疏松和感染等不良反应。GLORIA 试验表明，RA 患者在 2 年后停用低剂量泼尼松龙是可行且安全的。未来需要针对所有年龄组进行随机对照试验（RCTs），以确定最佳的糖皮质激素（GC）减量策略，就像在系统性红斑狼疮（SLE）中所做的那样。
DMARDs 仍然是 RA 治疗的核心。MTX 是一线药物。
基于蛋白质的免疫疗法
基于蛋白质的免疫疗法通过调节免疫细胞功能和阻断关键信号网络，为自身免疫病提供了一种靶向治疗方法。这些疗法有望实现持久的疾病控制和持续缓解。达雷妥尤单抗在难治性自身免疫病中有效，但由于仅清除浆细胞的效果有限，其在 RA 中的疗效尚不清楚。而新兴药物如罗司尼单抗（一种程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）激动剂单克隆抗体（mAb））和其他多靶点药物正在研究中。
结论
尽管取得了重大进展，但 RA 在很大程度上仍然无法治愈，这是由于持续的免疫失调和基质重塑。目前的 T2T 策略改善了疾病控制，但未能恢复免疫平衡，使得 RA 成为一种需要长期管理而非治愈的疾病。从 T2T 转向 “治愈导向治疗（T2C）” 至关重要，这将由下一代免疫疗法、细胞重编程和基因编辑推动。然而，仍然存在关键问题：免疫平衡能否恢复？早期干预能否真正改变疾病进程实现治愈？这些问题有待进一步研究探索。
数据可用性
本文所述研究未使用任何数据。
资助
本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号：2022YFC3602000 ）、中国国家高水平医院临床研究资助（项目编号：BJ - 2022 - 116、BJ - 2023 - 084、BJ - 2023 - 119 ）、中国国家自然科学基金（项目编号：82230060、32141004、82201978、32441093、32430036 ）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CIFMS）（项目编号：2021 - I2M - 1 - 017、2021 - I2M - 1 - 047、2021 - I2M - 1 - 040、2021 - I2M - 1 - 016、2021 - I2M - 1 - 026 ）的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报道工作的财务利益或个人关系冲突。
