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这篇综述聚焦自闭症谱系障碍（ASD）研究进展，涵盖从基因基础对神经发育和认知功能的影响，到相关疾病病理机制，还探讨了非人类灵长类模型、新治疗策略等，为深入了解和干预 ASD 提供了丰富信息。
综合征性和非综合征性 ASD：从突触开始
自闭症谱系障碍（ASD）的机制探索源于一些综合征性神经发育障碍（NDD），比如脆性 X 综合征和雷特综合征。临床医生最初根据一组症状定义了综合征性 ASD/NDDs，后来发现它们与共同的遗传原因相关，脆性 X 综合征和雷特综合征就是这样被识别出来的。在这些综合征性 ASD 中发现的基因，为基因突变如何破坏大脑发育和认知功能的各个方面提供了大量证据。
ASD 病理生理学 I：从突触到神经回路
有进一步证据表明，突触功能失调是 ASD 相关病理的关键特征。研究发现，编码突触粘附蛋白（包括神经连接蛋白和神经配蛋白）的基因突变与 ASD 密切相关。带有与 ASD 相关的 Neuroligin3 - R451C 突变的小鼠模型，出现了抑制性突触功能缺陷和社交行为障碍，这有力地表明，ASD 中的基因突变会导致功能受损。
ASD 病理生理学 II：从神经回路到社会记忆痕迹
神经回路研究在前沿的光遗传学和回路剖析工具推动下取得进展，研究表明，存在特定的神经回路 —— 社交回路，它控制着哺乳动物天生的社交互动行为。目前对社交行为的研究通常集中在性行为、母性行为和攻击行为等先天行为上。然而，ASD 患者的社交行为缺陷主要涉及社交方面的障碍。
ASD 病理生理学 III：从中枢到外周
除了中枢神经系统的缺陷，ASD 患者躯体感觉系统的异常也是一个引人关注的研究领域。有报告经常指出，ASD 患者的躯体感觉系统既存在感觉迟钝，也存在感觉过敏的情况。确定这些躯体感觉功能障碍是 ASD 核心症状的原因还是结果，还需要大量研究。值得注意的是，在外周也发现了功能缺陷。
用于 ASD 研究的非人类灵长类动物模型
虽然小鼠模型为研究 ASD 的神经机制提供了经济高效且基因多样的工具，但其相对简单的大脑结构和有限的高级社会认知能力，限制了它在转化研究中的应用。例如，穹窿深部脑刺激（DBS）已被证明可以缓解雷特综合征小鼠模型的行为缺陷。然而，将这些从小鼠大脑获得的研究结果转化到人类大脑面临诸多挑战。
新治疗策略 I：用于精神疾病的迷幻药物
几十年来，人们一直在积极寻找针对 ASD 和其他神经发育障碍（NDD）的有效干预措施。随着对迷幻药物如何调节神经回路的理解不断深入，研究人员现在积极探索以安全剂量使用这些物质，是否有可能缓解 ASD 和其他精神疾病的症状。一项开创性研究强调了氯胺酮在雷特综合征小鼠模型中的潜在应用，为后续研究提供了重要的初步见解。
新治疗策略 II：针对单基因 ASD 的基因治疗
2007 年的一项具有开创性的研究首次证明了在 ASD 和神经发育障碍（NDD）中进行基因挽救的概念。通过基因操作将野生型Mecp2重新引入成年Mecp2基因敲除小鼠体内，显著逆转了小鼠海马体中的行为异常和突触可塑性，还延长了Mecp2基因敲除小鼠缩短的寿命。这项开拓性工作表明，即使在生命后期，受损的大脑发育也有可能通过基因手段恢复。随着技术的进步，基因治疗在 ASD 治疗方面展现出更大的潜力。
未来方向
随着 ASD 研究的推进，有几个关键领域具有未来探索的前景。识别导致 ASD 动物模型社交行为缺陷的关键神经回路，利用神经调节技术和迷幻药物靶向特定回路，以及推进基因治疗方法（尤其是碱基编辑技术），都为 ASD 的有效干预提供了可能。这些努力旨在加深我们对 ASD 病理生理学的理解，并探索创新的治疗方法。
