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在 CBD 和 THC 广泛使用的背景下，为明确其与药物的药代动力学相互作用，研究人员探究它们对 UGTs 的抑制潜力。结果显示 CBD 等对 UGTs 有抑制作用，预测了体内肝相互作用。这对评估药物安全性意义重大。
近年来，大麻二酚（CBD）和 Δ
9- 四氢大麻酚（THC）的应用愈发广泛。CBD 不仅能在全球范围内作为非处方药用于自我治疗多种健康问题，如焦虑、抑郁、睡眠障碍和创伤后应激障碍（PTSD）等，还被开发成处方药物用于治疗部分类型的癫痫；THC 则因大麻合法化，常被用于娱乐消遣，以获取愉悦感。然而，随着它们使用频率的增加，其与其他药物之间是否会产生药代动力学相互作用，进而引发潜在不良反应，成为亟待解决的问题。此前，虽然已有研究评估了 CBD、THC 及其主要循环代谢物对细胞色素 P450（CYP）酶的抑制作用，但对于它们对 UDP - 葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）的影响却知之甚少。为了填补这一空白，进一步明确大麻素与药物相互作用的机制，相关研究人员开展了此项研究。该研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》上，为评估大麻素与药物联合使用的安全性提供了重要依据。
研究人员主要运用了体外实验和生理药代动力学模型（PBPK）模拟这两种关键技术方法。在体外实验中，使用了从 Corning 购买的人重组 UGTs（rUGTs），包括 1A1、1A3、1A4 等多种类型；通过超离心法测定大麻素在含有 0.2% BSA 和 0.2mg/ml rUGT 的孵育液中的未结合分数（fu,inc） 。PBPK 模型则用于预测体内肝相互作用以及特定药物（如达格列净、齐多夫定）在与大麻素联合使用时药代动力学参数的变化。
大麻素在 rUGT 孵育液中的未结合分数
研究人员测定了 CBD（0.1 和 5μM）、THC（0.5 和 5μM）和 7 - OH CBD（1 和 10μM）在含有 0.2% BSA 和 0.2mg/ml rUGT 的孵育混合物中的 fu,inc。结果显示，它们的平均（± SD）fu,inc分别为 0.054 ± 0.005、0.041 ± 0.005 和 0.204 ± 0.019。这表明在测试浓度范围内，大麻素与孵育系统中 BSA 和其他蛋白质的结合与浓度无关。
UGTs 的抑制作用
研究人员对浓度为 10μM 的 CBD、7 - OH CBD、THC 和 11 - OH THC 进行测试，以确定它们对 UGTs 的抑制作用。结果发现，相对于载体对照，这些大麻素对 UGTs 有显著抑制作用。进一步测定未结合抑制效力（IC50,u）发现，CBD、7 - OH CBD 和 THC 对 UGT1A9 的 IC50,u分别为 0.0015、1.61 和 0.066μM；对 UGT2B4 的 IC50,u分别为 0.015、0.56 和 0.13μM；对 UGT2B7 的 IC50,u分别为 0.011、1.28 和 0.071μM 。此外，CBD 对 UGT1A4、1A6、2B10 和 2B15 的 IC50,u分别为 1.22、0.67、0.49 和 0.56μM。这表明不同大麻素对不同 UGTs 的抑制能力存在差异。
体内肝相互作用预测
研究人员运用多种已建立的静态模型（使用 Cave,sys,u、Cmax,sys,u或 Cmax,hepatic inlet,u），预测 CBD（700mg，每日两次口服）与一种假设的经 UGT1A9、2B4 和 2B7 广泛代谢（fm = 0.75）的目标药物之间的体内肝相互作用（存在大麻素与不存在大麻素时目标药物 AUC 的比值）。结果显示，该比值在 UGT1A9、2B4 和 2B7 代谢途径中分别为 2.2 - 3.9、1.3 - 3.0 和 1.3 - 3.2 。同时，通过 PBPK 模型预测，多次口服 CBD（700mg，每日两次）后，达格列净（UGT1A9 底物；fm = 0.80）和齐多夫定（UGT2B7 底物；fm = 0.70）的 AUC 分别增加 126% 和 30%。
研究表明，CBD、THC 及其代谢物对 UGTs 具有不同程度的抑制作用，这可能导致与经 UGT 代谢的药物发生药代动力学相互作用。通过体外研究和 PBPK 模型预测的体内肝相互作用结果，为临床合理用药提供了重要参考。然而，目前的研究仍存在一定局限性，还需要通过体内药物相互作用研究，使用 UGT1A9、2B4 和 2B7 探针药物进一步验证这些预测结果，以更准确地评估大麻素与药物联合使用的安全性，为临床用药指导提供更可靠的依据。
