ANGPTL4抑制性抗体MAR001在非人灵长类中安全改善血脂谱：从临床前研究到心血管疾病治疗新策略

针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）残余风险管理的难题，Marea Therapeutics团队开发了人源化单抗MAR001，通过抑制ANGPTL4显著降低非人灵长类动物的甘油三酯（TG）、残余胆固醇（RC）及载脂蛋白B（ApoB），且在高饱和脂肪饮食（HSFD）长期给药下未引发临床不良反应。该研究为靶向ANGPTL4的降脂疗法提供了关键安全性证据，支持其临床转化。

　　

论文解读

心血管疾病至今仍是全球死亡的首要原因，尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）靶向治疗已取得进展，但高甘油三酯（TG）和残余胆固醇（RC）驱动的残余风险仍亟待解决。人类遗传学研究显示，血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）功能缺失（LoF）可降低TG和RC水平，但小鼠模型中的严重不良反应——如高饱和脂肪饮食（HSFD）诱导的肠系膜淋巴结（MLN）脂质堆积和全身炎症——阻碍了相关药物开发。这一矛盾促使Marea Therapeutics团队深入探索ANGPTL4抑制在更接近人类的非人灵长类（NHP）中的安全性与疗效。

研究团队开发了人源化单抗MAR001，通过体外实验证实其对人和食蟹猴ANGPTL4的高亲和力（K_D达皮摩尔级），但对啮齿类ANGPTL4结合力弱。在高血压甘油三酯血症（HTG）食蟹猴中，单次给药3 mg/kg即可降低TG达58%、RC达59%，并提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。两项GLP合规的毒理学研究（15周亚慢性和9个月慢性）显示，即使HSFD喂养下，MAR001仅引发MLN泡沫细胞轻度浸润，无全身炎症或临床异常，与小鼠模型的严重病理形成鲜明对比。

关键技术方法
研究采用杂交瘤技术生成MAR001前体，通过酵母展示技术进行亲和力成熟；通过溶液平衡滴定（SET）和ForteBio Octet评估抗体结合特性；利用脂蛋白脂肪酶（LPL）活性实验验证功能抑制；在HTG食蟹猴中评估单剂量疗效；通过FPLC和密度梯度超离心分析脂蛋白谱；两项GLP毒理学研究（n=36和n=24）评估长期安全性。

研究结果

1. MAR001体外表征：MAR001特异性抑制人和食蟹猴ANGPTL4（EC₅₀ 1.5-2.2 nM），但对小鼠ANGPTL4抑制活性低6000倍，解释了物种差异。
2. HTG猴疗效：单剂量MAR001显著降低TG（峰值-58%）、非HDL-C（-38%）、ApoB（-30%）及RC（-59%），FPLC证实TRL（富含TG的脂蛋白）中胆固醇减少。
3. 安全性评估：HSFD喂养下，15周和36周研究均未发现临床异常。MLN泡沫细胞浸润为轻度且非进展性，无坏死或纤维化，系统性炎症标志物（如SAA、hsCRP）无变化。

结论与意义
该研究首次系统证实ANGPTL4抑制在灵长类中的安全性优势：MAR001在模拟人类饮食的HSFD条件下未重现小鼠的致命性病理，其疗效与人类遗传数据一致。这一发现突破了此前因啮齿类数据导致的研发停滞，支持MAR001作为靶向残余ASCVD风险的新疗法进入临床。后续临床试验（Cummings等，2025）已证实MAR001在人类中的安全性和降脂效果，为心血管疾病治疗提供了新选择。研究同时提示，物种间差异（如淋巴系统发育和膳食脂肪代谢）可能是安全