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壶腹癌（AC）预后差、治疗手段有限。研究人员开展 AC 临床和基因组特征研究，分析 78 例患者临床及基因组数据。结果显示 AC 患者存在可靶向改变，KRASWT肿瘤更明显。这为精准治疗提供依据，有望改善患者预后。
在癌症的世界里，壶腹癌（Ampullary Carcinoma，AC）是一种极为罕见却又十分棘手的恶性肿瘤。它起源于十二指肠乳头，虽然在所有胃肠道癌症中仅占约 0.2%，在所有壶腹周围癌中占比约 7% ，但其预后情况相当糟糕。即便超过半数的壶腹癌在初始阶段能够进行手术切除，可患者的 5 年生存率却只有可怜的 30% 左右。
目前，针对壶腹癌的治疗面临着诸多困境。由于其发病率低且具有高度异质性，缺乏专门针对它的大型 III 期临床试验。在胆道癌的一些大型试验中，甚至特意将壶腹癌排除在外。在临床治疗方面，对于理想的全身化疗方案，医学界至今都没有达成一致意见。而在对壶腹癌的基因组特征研究上，也困难重重。尽管有一些研究取得了有趣的发现，但样本量小且缺乏外部验证，使得这些成果无法真正应用到临床实践中。
为了突破这些困境，来自 Vall d’Hebron 肿瘤研究所（Vall d’Hebron Institute of Oncology，VHIO）的研究人员勇敢地向难题发起挑战，开展了一项针对壶腹癌的深入研究。他们的研究成果发表在《ESMO Open》杂志上，为壶腹癌的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们进行了回顾性队列研究，收集了 2008 年至 2023 年 VHIO 新诊断的 AC 患者的临床和基因组数据，同时将贝勒医学院（Baylor College of Medicine）数据集作为验证队列。其次，运用免疫组化分析（Immunohistochemistry analysis，IHC），依据特定的免疫组化标记物，将腺癌分为肠型（INT）、胰胆管型（PB）和混合型（MIX）。最后，利用下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术，对患者进行分子分析，并依据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）对分子改变进行分类。
在研究结果方面：
- 临床特征：研究人员共纳入 78 例患者，中位年龄 68.0 岁，女性占比 51.3%。大部分患者（74.4%）接受了手术治疗，但复发率高达 66.0% ，且 69.2% 的患者在病程中出现转移，其中 70.4% 发生肝转移。在组织学亚型分类中，PB 型占比最多，INT 型次之，MIX 型最少。
- 生存结局：研究发现，AC 患者的总生存期（Overall Survival，OS）与临床分期显著相关，分期越晚，OS 越短，但与组织学亚型无明显关联。在接受手术切除的患者中，62.1% 接受了辅助化疗，然而辅助化疗对无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）的影响并不具有统计学意义。
- 基因组景观和可靶向改变：通过对 75 例患者进行 NGS 检测，并在验证队列中验证，发现不同组织学亚型的 AC 患者，其基因改变通路存在差异，INT 亚型中转化生长因子 -β（TGF-β）通路改变更为丰富。常见的驱动事件包括 TP53（45.3%）、KRAS（42.7%）等基因突变。值得注意的是，KRASWT肿瘤中具有更高比例的 ESCAT I - IIIA 类可靶向改变，常见的可操作改变有 ERBB2 扩增或突变、DNA 损伤反应基因突变以及微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI）状态等。
- 临床结局与基因组改变的相关性：研究显示，KRAS 突变患者与 KRASWT患者的 OS 相似，TP53 突变对转移性 AC 患者的治疗反应有一定影响，但未转化为 OS 的获益。携带 ESCAT I - IIIA 类基因组改变的转移性患者，OS 有延长趋势。6 例接受匹配靶向治疗的患者中，部分取得了良好的疗效，如 1 例 MSI - 高状态患者使用派姆单抗（pembrolizumab）治疗后无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）超 13 个月，1 例 ERBB2 扩增患者使用 zanidatamab 治疗后达到完全缓解且持续超 15 个月。
研究结论和讨论部分指出，该研究全面揭示了 AC 患者的临床和分子特征。发现 KRASWT肿瘤中存在更多可靶向改变，为部分患者从精准肿瘤学治疗中获益提供了理论依据。靶向治疗在 AC 管理中展现出潜在价值，如针对 ERBB2 扩增的靶向药物以及针对 MSI - 高状态的免疫检查点抑制剂都显示出一定疗效。然而，研究也存在局限性，如回顾性研究设计可能带来偏倚、样本量有限影响结果的普遍性、NGS 检测的异质性影响分子结果的解读等。未来需要开展更大规模的前瞻性研究，采用标准化的 NGS 检测方案，进一步探究分子亚型和靶向治疗的临床意义，明确靶向治疗耐药机制，探索联合治疗方案，从而提高 AC 患者的治疗效果，改善患者的预后。这项研究为壶腹癌的治疗开辟了新的方向，虽然还有很长的路要走，但已经迈出了重要的一步，为后续的研究和临床实践提供了宝贵的参考。
