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为探究 telaglenastat（CB - 839）联合 nivolumab 治疗转移性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌的安全性和疗效，研究人员开展相关研究。结果显示该联合疗法耐受性良好，但未显示出一致疗效。这为后续癌症治疗研究提供参考。
在癌症治疗的漫长探索之路上，肿瘤细胞就像一群难以捉摸的 “敌人”。它们为了疯狂生长和增殖，悄悄改变了自身的代谢途径。其中，谷氨酰胺对于肿瘤细胞而言，就如同 “能量宝藏”，它能为肿瘤细胞的三羧酸（TCA）循环提供关键燃料。肿瘤细胞对谷氨酰胺的贪婪摄取，不仅满足了自身的生长需求，还使得肿瘤微环境中的谷氨酰胺被大量消耗。这一变化可不得了，免疫细胞因为缺乏谷氨酰胺这种关键营养物质，在免疫反应中的激活和增殖都受到了严重影响，就像士兵缺少了弹药，战斗力大打折扣。
此前，针对谷氨酰胺代谢的治疗研究困难重重。那些非选择性靶向谷氨酰胺代谢的分子，要么因为毒性太大，要么因为药代动力学性质不佳，在临床应用中受到了极大限制。而 telaglenastat（CB - 839）作为一种新型的谷氨酰胺酶 1 抑制剂，就像一位精心打造的 “秘密武器”，被寄予厚望。它在临床前研究中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性，无论是单独使用，还是与其他药物联合，都表现出了一定的潜力。同时，研究发现它还能增强程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）和程序性细胞死亡配体 1（PD - L1）抗体的抗肿瘤活性，这无疑为癌症治疗带来了新的希望。
为了进一步验证 telaglenastat 联合 nivolumab（一种已获美国食品和药物管理局批准用于多种恶性肿瘤治疗的 PD - 1 阻断抗体）在癌症治疗中的效果，国外研究人员开展了一项重要研究。该研究成果发表在《ESMO Open》杂志上。
研究人员设计了一项开放标签的 I/II 期非随机临床试验。在研究设计方面，分为剂量递增（I 期）和剂量扩展（II 期）两个阶段。在这两个阶段中，telaglenastat 都是口服给药，每天两次，随餐服用，每个周期为 28 天，持续服用 28 天；nivolumab 则是静脉输注，剂量固定为 240mg，在每个周期的第 1 天和第 15 天给药。剂量递增阶段设置了两个剂量水平，分别是 telaglenastat 600mg 和 800mg 每天两次，按照 3 + 3 设计进行，以确定最大耐受剂量。在剂量扩展阶段，依据 Simon 两阶段设计，在不同疾病和既往治疗特定队列中进一步评估安全性和疗效。
在疗效评估上，研究人员设定了两个分析集。响应可评估分析集包括剂量扩展阶段以及剂量递增阶段中接受推荐的 II 期剂量（RP2D）且符合特定条件的患者；无进展生存期（PFS）可评估分析集则涵盖所有接受至少一剂研究药物的患者。通过每 8 周进行一次的影像学评估，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 和 iRECIST 来评估肿瘤反应。
安全性评估方面，所有接受至少一剂 telaglenastat 或 nivolumab 的患者都被纳入安全分析集。不良事件（AE）依据《医疗监管活动医学词典》（MedDRA）19.1 版进行报告，不良事件和实验室测量指标超出参考范围的情况，均使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03 版进行分级。
统计分析使用 SAS 软件进行，通过频率和百分比进行描述性数据分析，利用 Kaplan - Meier 分析进行生存分析。主要疗效分析指标包括总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），次要疗效分析指标有 PFS 和总生存期（OS）。
研究共纳入了 118 名患者。在患者特征方面，中位年龄为 64 岁，男性占 64.4%，大多数患者为白人。患者既往接受的全身治疗次数中位数为 2 次。在安全性结果上，确定 telaglenastat 联合 nivolumab 的 RP2D 为 800mg 每天两次。多数患者出现了至少一种 AE，常见的有疲劳（42.4%）、恶心（39%）和畏光（32.2%）。53.4% 的患者出现了 CTCAE 3 级及以上的 AE，63 名患者因 AE 需要中断或减少药物剂量，15 名患者因 AE 需要停药。不过总体而言，该联合疗法耐受性良好，AE 情况与两种药物已知的安全性特征相符。
疗效结果显示，在 107 名响应可评估患者中，ORR 为 8.4%，不同队列的 ORR 有所差异。在未接受过检查点抑制剂治疗的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，ORR 最高，为 24%；而在接受过其他先前抗 PD - 1/PD - L1 治疗的 ccRCC 患者和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR 为 0%。部分患者出现了疾病稳定（SD）情况，不同队列的疾病控制率（DCR，定义为患者出现完全缓解 CR / 部分缓解 PR / 疾病稳定 SD）也有所不同。虽然在部分患者中观察到了临床获益的迹象，但总体而言，联合疗法在不同队列中未显示出一致的抗肿瘤活性，因此研究在中期分析后终止。
研究还发现了一些特殊情况。例如，两名黑色素瘤患者对联合疗法有显著且持续的肿瘤缩小反应，这表明在部分患者中可能存在对该联合疗法敏感的驱动因素，值得进一步研究。在黑色素瘤救援队列（队列 4）的肿瘤活检样本基因表达分析中发现，预处理活检中升高的 T 细胞炎性信号与添加 CB - 839 后的临床获益相关，且在响应患者的配对活检中，T 细胞炎性信号和 T 细胞效应基因有所增加。
综合研究结论和讨论部分，telaglenastat 联合标准剂量 nivolumab 总体安全性良好，但在晚期或转移性 ccRCC、黑色素瘤和 NSCLC 患者中未显示出额外的抗肿瘤活性。不过，两名黑色素瘤患者的显著疗效为后续研究指明了方向，或许可以进一步探索某些患者对该联合疗法敏感的原因。同时，虽然该研究存在一些局限性，如样本量小、缺乏随机化等，但作为首个基于临床前数据探索 telaglenastat 与免疫疗法联合效果的研究，其结果为未来研究 telaglenastat 和其他谷氨酰胺酶抑制剂的免疫增强作用提供了重要参考，有助于推动癌症治疗领域的进一步发展。
