综述：靶向KRASG12C突变：克服耐药性和疗效局限的有效策略开发

（编辑推荐）本综述系统探讨KRASG12C突变致癌机制，梳理从"不可成药"到"可成药"的转化历程，重点解析共价抑制剂（如sotorasib/AMG510）、降解剂及联合疗法等突破性策略，为克服补偿性通路激活（如EGFR/FGFR）和表观遗传耐药（如Wnt/β-catenin）提供新视角。

　　

Abstract
KRAS^G12C突变导致KRAS蛋白持续激活状态，驱动细胞恶性增殖。随着共价抑制剂（如AMG510）的突破，该靶点已从"不可成药"转为"可成药"，但临床仍面临补偿性通路激活和获得性耐药挑战。表观遗传调控（如APC启动子高甲基化）等非突变机制进一步加剧治疗难度。

Introduction
KRAS作为RAS家族成员，其G12位点突变（甘氨酸→半胱氨酸）常见于NSCLC（35%）、胰腺癌（90%）等高致死率癌症。结构生物学揭示KRAS^G12C的P-loop区半胱氨酸残基为共价药物设计提供关键锚点，但SWII区构象变化（如Y96D突变）仍导致耐药。

耐药机制解析

1. 代偿性通路激活：EGFR/FGFR等旁路信号绕过KRAS抑制
2. 表观遗传逃逸：Wnt/β-catenin通路通过APC沉默重新激活
3. 结合位点突变：Y96D等突变削弱抑制剂-SWI区相互作用

突破性策略
• 共价抑制剂优化：增强与Cys¹²的亲电结合能力
• 蛋白降解剂：利用PROTAC技术清除突变蛋白
• 多靶点鸡尾酒疗法：联合SHP2/MEK抑制剂阻断信号网络

Conclusion
未来需聚焦三点：1）动态监测表观遗传标志物 2）开发变构抑制剂靶向SWII区 3）建立PDX模型模拟耐药进化。安徽医科大学团队指出，KRAS^G12C抑制剂与免疫治疗的联用值得期待。