靶向降解 DDR1 逆转免疫排斥，开启肿瘤免疫治疗新篇章

免疫排斥微环境限制免疫细胞浸润肿瘤核心，DDR1 在此过程中起关键作用。研究人员利用 PROTAC 技术开展 DDR1 靶向降解研究，发现 DP1 可有效降解 DDR1，促进免疫细胞浸润。该研究为肿瘤免疫治疗提供新视角。

　　在肿瘤的世界里，免疫细胞就像勇敢的战士，本应冲向肿瘤核心将其一举歼灭，可现实却不尽如人意。一种名为免疫排斥微环境的 “屏障”，无情地阻挡了免疫细胞的脚步，让它们难以深入肿瘤内部发挥作用。而在这一屏障的构建中，discoidin domain receptor tyrosine kinase 1（DDR1）蛋白的胞外结构域（DDR1-ECD）扮演了 “帮凶” 的角色。它通过排列胶原蛋白纤维重塑细胞外基质（ECM），使得肿瘤核心仿佛被一层坚固的城墙保护起来，免疫细胞根本无法靠近。

DDR1 可不是个简单的角色，它是一种新型受体酪氨酸激酶（RTK），在多种组织的上皮细胞中都有表达。一旦它在肿瘤细胞中过度表达或发生突变，就会助力肿瘤的发展、转移，还会帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视，与患者的不良预后密切相关。以往针对 DDR1 的治疗手段存在诸多不足。小分子抑制剂主要作用于 DDR1 胞内结构域，抑制其磷酸化，但无法完全阻断 DDR1 的功能；抗体疗法虽能针对 DDR1-ECD，但也有局限性；已有的 DDR1 降解剂 LLC355，降解效果也有待提高。因此，开发一种能同时作用于 DDR1 胞内和胞外结构域的高效降解药物迫在眉睫。

国内研究人员肩负重任，开展了一项意义重大的研究。他们运用受体 - based 结构设计和分子对接技术，致力于寻找能与 DDR1 蛋白紧密结合的 “弹头” 分子。经过不懈努力，研究人员发现了一系列在细胞水平能抑制 DDR1 磷酸化的化合物，其中 DL22 表现尤为突出，其半数抑制浓度（IC₅₀）低至 0.2 nM。以此为基础，研究人员进一步优化 E3 配体和连接子，成功得到了高效的 PROTAC 分子 DP1，其降解 DDR1 的 DC₅₀值达到了 0.73 nM，展现出强大的降解能力。

这项研究意义非凡。它发现的 DP1 不仅在多种癌细胞系中表现出高选择性和高效的降解效果，还能有效抑制 DDR1 下游信号通路，阻断肿瘤细胞的迁移和侵袭。在体内实验中，DP1 更是大放异彩，它能够显著抑制肿瘤生长，促进免疫细胞浸润到肿瘤核心，开启了肿瘤免疫治疗的新方向，为 DDR1 驱动的癌症治疗带来了新希望。该研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是受体 - based 结构设计，从受体结构出发寻找潜在的 DDR1 结合分子；二是分子对接技术，通过计算机模拟筛选与 DDR1 蛋白具有高亲和力的化合物；三是激酶面板活性测定，用于评估 DP1 对 DDR1 的选择性。

下面来详细看看研究结果：

• DDR1 结合配体的设计、优化和验证：研究人员以 7rh 为代表抑制剂进行优化，分析其结构 - 活性关系，发现 DDR1 ATP 口袋中的 THR 701 可提供潜在氢键结合位点，将 R1 位置的乙基替换为甲氧基后，增强了与 DDR1 的结合作用，提高了抑制效果。
• DP1 的降解效果和选择性：通过实验证明，DP1 在多种细胞系中都展现出强大的 DDR1 降解能力，DC₅₀值达到纳摩尔级别。激酶面板活性测定表明，DP1 对 DDR1 具有高度选择性，不会对其他蛋白产生非特异性作用。
• DP1 对肿瘤细胞功能的影响：在 T47D 细胞中的功能研究显示，DP1 通过选择性降解 DDR1，显著抑制了细胞的迁移和侵袭能力，有效阻断了肿瘤细胞的转移途径。
• DP1 的体内抗肿瘤效果和免疫调节作用：体内实验结果令人振奋，DP1 能够显著抑制肿瘤生长，促进免疫细胞浸润到肿瘤核心，增强肿瘤细胞的凋亡，这意味着它可以打破免疫排斥微环境，让免疫系统更好地发挥作用对抗肿瘤。

研究结论和讨论部分再次强调了 DP1 的重要价值。DP1 作为一种新型基于 PROTAC 的 DDR1 降解剂，在多种癌细胞系中表现出色，无论是体外抑制 DDR1 下游信号通路，还是体内打破免疫屏障促进免疫细胞浸润，都展现出其卓越的抗肿瘤活性和良好的安全性。这一研究成果为肿瘤免疫治疗提供了全新的思路和方法，有望推动 DDR1 驱动的癌症治疗取得新的突破，在未来的临床应用中发挥重要作用。