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这篇综述聚焦妊娠期高血压疾病（HDP）与痴呆的关联。文中探讨了 HDP 不同亚型，分析其与阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）的关系及潜在机制，并指出研究局限与方向，对深入了解相关疾病意义重大。
1. 引言
妊娠期高血压疾病（Hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是影响孕妇的一组高血压疾病，在过去三十年发病率持续上升，如美国 HDP 发病率从 1989 年的 2.8% 增至 2020 年的 8.2% 。同时，痴呆发病率也在上升，且女性更为显著，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者中女性是男性的两倍。由于怀孕是女性特有的经历，因此推测妊娠史及妊娠并发症可能与痴呆有关。本综述旨在探讨 HDP 与不同痴呆亚型之间的联系及潜在机制。
2. 妊娠期高血压疾病
HDP 一般分为新发高血压（或妊娠期高血压）和慢性高血压。新发高血压包括妊娠期高血压（Gestational hypertension，GH）和子痫前期 / 子痫（Preeclampsia/eclampsia，PE/E），指孕前血压正常的女性在妊娠 20 周后出现高血压。慢性高血压则是指孕前血压高于 130/80mmHg 的女性。若慢性高血压女性出现子痫前期特征，则诊断为子痫前期叠加慢性高血压。HDP 会导致母婴发病和死亡。
- 妊娠期高血压（GH）：在妊娠 20 周后出现高血压，无其他明显症状，诊断标准为血压高于 140/90mmHg 且无蛋白尿。GH 会增加日后患心、肾和血管相关疾病的风险，还可能发展为其他 HDP 或出现妊娠晚期及产后并发症。其病因和病理生理机制尚不完全明确，家族病史、饮食、孕前肥胖、母亲年龄和身体活动水平等都与 GH 有关。
- 子痫前期 / 子痫（PE/E）：妊娠 20 周后出现高血压，并伴有一个或多个终末器官症状，如蛋白尿、血小板减少或脑 / 视觉症状。PE 影响 2 - 8% 的妊娠，在发展中国家更为普遍，美国非裔女性发病率较高。PE 可分为早发型和晚发型，早发型 PE 发生在妊娠 20 - 35 周，病因多为胎盘缺血、内皮和免疫信号失调、血管生成因子失衡等，与胎儿生长受限密切相关；晚发型 PE 发生在妊娠 35 周后，病因尚不明确。子痫是指孕前血压正常或患有 PE 的女性在妊娠 20 周后出现新发癫痫或不明原因昏迷，在发达国家发病率较低，但在发展中国家仍是母婴死亡的重要风险因素。
- 溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP）综合征：主要症状为溶血、肝酶升高、血小板减少和高血压，是严重 PE 的并发症，影响 10 - 20% 的严重 PE 患者。
- 慢性高血压：随着美国心脏协会血压指南的更新，孕前高血压（慢性高血压）女性数量增加，同时高龄产妇、肥胖、年轻母亲不良饮食选择等风险因素也增多。
- 子痫前期叠加慢性高血压：约 20% 的慢性高血压病例会发展为此病，这类女性母婴不良事件和胎儿生长受限的发生率更高。
3. 妊娠期高血压疾病与痴呆相关的证据
痴呆是一组导致记忆、语言、解决问题和其他思维技能困难的疾病，AD 是最常见的痴呆亚型，血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）次之。AD 的主要病理特征是神经元外淀粉样斑块和神经元内神经原纤维缠结的积累，导致神经元死亡和脑萎缩；VaD 主要由血管损伤和血流中断引起，常见风险因素包括高血压、糖尿病、中风和血脂异常等。
高血压是 AD 和 VaD 的常见风险因素，HDP 作为女性特有的风险因素，可能增加代谢综合征和脑血管损伤的可能性，进而导致认知障碍和痴呆。研究 HDP 与痴呆风险的结果不一，部分研究发现两者无关联，部分研究则发现特定 HDP 与痴呆存在关联，尤其是 VaD。例如，有研究报道，有 HDP 病史的女性患 VaD 的风险增加三倍 。研究结果的差异可能源于回忆偏倚、统计效力不足、随访时间不够或未调整心脏代谢变量等因素。目前尚无研究专门探讨 HDP 后混合病因痴呆的情况。
4. 妊娠期高血压疾病与痴呆的潜在机制
- 内皮细胞激活、血脑屏障功能障碍和神经炎症：PE 的特征之一是全身内皮功能障碍，可能由胎盘缺血、胎盘碎片释放等因素导致。内皮细胞激活会导致血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）完整性降低和神经炎症，还可能促进 AD 病理中的淀粉样蛋白沉积。研究发现，PE 患者血液中脑特异性蛋白水平发生变化，提示 BBB 受损，但不同研究中这些生物标志物的变化存在差异。此外，PE 和子痫患者体内促炎细胞因子水平升高，可能介导脑血管自动调节丧失和小血管损伤。PE 与晚发型 AD 可能存在遗传联系，涉及 STOX1A 基因。
- 白质高信号促进血管性痴呆和阿尔茨海默病的病理形成：白质高信号（White matter hyperintensities，WMH）是认知能力下降和痴呆的风险指标，尤其在血管疾病患者中。有 HDP 或 PE/E 病史的女性在分娩时脑白质病变更多，随访发现部分病变会持续存在，甚至在妊娠数十年后仍可检测到。这些白质病变和脑萎缩可能与 BBB 渗漏有关，且与 VaD 风险增加相关，但 WMH 也可能是高血压的结果，需要进一步研究区分。
- 微血管稀疏和脑灌注不足：高血压会损伤微血管，导致毛细血管稀疏和灌注不足。有 HDP 病史的女性产后毛细血管密度降低，孕期 HDP 患者脑灌注增加但自动调节功能受损。脑灌注不足在 AD 患者中也有报道，与学习任务功能下降相关。
- 慢性高血压下的血管重塑：慢性高血压会导致脑血管重塑，血管壁增厚以适应持续的高血压。AD 患者也存在脑血管重塑，导致血管顺应性降低。但慢性高血压与妊娠期短暂性高血压存在差异，HDP 中慢性和急性高血压是否会导致不同类型的痴呆，需进一步研究。
- 蛋白病综合征：PE 可能是一种蛋白病综合征，与 AD 等神经退行性疾病的蛋白病相似。PE 患者胎盘蛋白发生错误折叠、聚集并释放到母体循环中，胎盘 APP 加工酶和自噬 - 溶酶体机制失调，导致 β - 淀粉样蛋白聚集。此外，PE 患者体内一些蛋白如 PZP、PAI - 2 的功能异常，可能与蛋白聚集和痴呆发生有关。
- 认知功能障碍和脑萎缩：正常妊娠会导致产妇大脑结构和网络变化，但一般不会引起认知障碍。HDP 则与产后认知功能下降有关，增加产后出血性和缺血性中风的风险，还可能影响执行功能和认知评估。部分研究发现 HDP 与脑体积变化有关，如 PE 病史女性颞叶皮质灰质体积减少、白质病变增加，但也有研究未发现差异。PE 患者在产前更易出现后脑异常和皮质盲，与后皮质萎缩可能存在关联，不过相关研究较少。
5. 临床前模型研究
临床和流行病学研究在揭示 HDP 与痴呆潜在机制方面存在局限性，临床前动物模型可用于模拟不同 HDP，评估妊娠和产后机制，但目前研究有限且缺乏标准化模型。常见的动物模型包括减少子宫灌注压（RUPP）模型、基于血脂异常的实验性 PE（ePE）模型、敲除 IL - 10 的人源化小鼠模型和 Dahl - SS Jr 大鼠模型等。这些模型从不同角度模拟 HDP，研究其对神经认知、血脑屏障、海马功能等方面的影响，但各模型也存在一定局限性，如部分模型未评估认知功能、未检测 AD 标志物等。
6. 知识空白与研究方向
目前多数人类研究为回顾性、基于人群或招募老年女性，存在混杂因素，需要开展前瞻性纵向研究，在女性孕前招募并跟踪至老年，结合神经影像学和生物标志物检测。同时，需开发和完善模拟 HDP 的临床前动物模型，设置不同对照组以分离混杂因素，探索多胎妊娠尤其是多次 HDP 妊娠对痴呆症状的影响，评估遗传风险因素在 HDP 与痴呆关联中的作用，并研究 AD 诊断标准变化对两者关联的影响。
7. 结论
过去几十年的研究表明，HDP 与晚年血管性痴呆存在密切联系，但仍存在知识空白。HDP 的慢性和急性类型可能通过不同机制导致不同类型的痴呆。临床医生在病史采集时应重视女性妊娠史。临床前动物模型研究有助于深入理解潜在机制，为女性相关疾病的治疗提供更好的选择。
