含1,4-戊二烯单元的天然二芳基庚烷类化合物的高效合成及其抗糖尿病潜力研究

研究人员针对天然二芳基庚烷类化合物（diarylheptanoids）1-3的稀缺性问题，开发了两种高效合成策略：通过Suzuki偶联构建线性(1E,4E)-戊二烯骨架，利用Ullmann偶联实现十六元环醚(1Z,4E)-戊二烯的立体选择性合成。该研究为具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的抗糖尿病先导化合物提供了规模化制备方案。

　　

在植物王国中，二芳基庚烷类化合物（diarylheptanoids）因其独特的结构和广泛的生物活性备受关注。这类化合物主要存在于姜科和桦木科植物中，表现出抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种药理作用。近年来，从云南特有水生植物水车前（Ottelia acuminata var. acuminata）中分离出的otteaumiene O(1)、otteaumiene P(2)和已知化合物(1E,4E)-1,7-二(4-甲氧基苯基)-1,4-庚二烯(3)显示出显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，为糖尿病治疗提供了新思路。然而，这些化合物在自然界中含量极低，严重制约了其深入研究和开发。

针对这一瓶颈问题，中国科学院昆明植物研究所的研究团队在《Natural Products and Bioprospecting》发表了突破性成果。他们设计了两种创新合成路线：线性分子1和3通过关键中间体12与5的Suzuki偶联实现高效构建；而具有挑战性的十六元大环2则通过烯烃复分解和分子内Ullmann偶联分步组装，并发现环张力可诱导Z-烯烃的优先形成。

研究采用三大核心技术：1) Morken硼-Wittig反应构建(E)-乙烯基硼酸酯12（42%收率）；2) Grubbs II催化剂介导的交叉复分解反应制备关键前体7-E（40%收率）；3) CuO/K₂CO₃催化的分子内Ullmann偶联实现大环化（71%收率）。

【结果与讨论】

1. 线性二芳基庚烷的高效合成
   通过优化Suzuki偶联条件（Pd(OAc)₂/EtOH/70°C），以63%收率获得otteaumiene O(1)，其甲基化产物3收率达90%。核磁数据（¹H NMR: δ 7.31-6.74 ppm）与天然产物完全一致。

2. 大环二芳基醚的立体控制合成
   发现Ullmann环化产物6-E经CSA脱水时，十六元环张力促使(1Z,4E)-构型选择性形成（82%收率）。最终通过EtSNa脱甲基以67%收率获得目标分子2，其¹³C NMR（δ 153.6-114.9 ppm）验证了结构准确性。

该研究实现了三类活性分子的克级制备（总收率14-27%），首次阐明了大环体系对Z-烯烃的稳定作用机制。所建立的合成策略不仅解决了天然样品短缺的难题，更为构效关系研究和结构优化奠定了坚实基础。特别值得注意的是，2中独特的(1Z,4E)-戊二烯单元可能通过改变分子构象增强与α-葡萄糖苷酶的相互作用，这为新型抗糖尿病药物设计提供了重要启示。