编辑推荐：
本文全面综述了硒（Se）在甲状腺健康中的重要作用。硒参与甲状腺激素的合成与代谢，对维持甲状腺正常功能意义重大。缺硒会引发多种甲状腺疾病，如自身免疫性甲状腺炎（AITDs）等。文章还探讨了硒补充疗法的效果、挑战及未来研究方向。
引言
硒（Se）是人体必需的微量元素，在抗氧化防御、免疫功能和甲状腺激素代谢等方面发挥着关键作用。甲状腺是位于颈部底部的蝴蝶形器官，负责产生调节新陈代谢、生长和发育的激素。甲状腺中硒的浓度在所有内分泌器官中最高，这反映了其对硒蛋白（SelPs）的高度依赖，而硒蛋白参与抗氧化防御和甲状腺激素代谢。低硒摄入与甲状腺相关疾病的高发有关，如甲状腺肿、自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能减退等。
硒状态的临床评估和建议摄入量
评估人体硒状态通常通过测量血浆或血清中的硒浓度，它能反映近期的饮食摄入情况。此外，还会使用谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性和硒蛋白水平等功能性生物标志物来评估硒依赖的酶功能。正常血硒水平一般在 70 - 150 μg/L 之间，低于 70 μg/L 被认为是不足的，可能会影响甲状腺激素代谢和抗氧化保护。通常，血清硒浓度达到 90 - 100 μg/L 才能实现最佳的 GPX 活性，而要使硒蛋白完全饱和，可能需要接近 125 μg/L 的浓度。饮食建议指出，成年人每天硒的摄入量不应超过 55 μg，孕期和哺乳期可增加到 60 - 70 μg。硒的可耐受最高摄入量（UL）为每天 400 μg，超过这个限制可能会导致硒中毒，出现胃肠道紊乱、脱发和神经功能障碍等症状。
甲状腺激素的激活和失活
硒在甲状腺激素的激活和失活过程中起着直接作用，这一过程由硒蛋白家族中的脱碘酶（DIO）负责。脱碘酶 1 型（DIO1）能将无活性的甲状腺激素甲状腺素（T4）转化为活性形式的三碘甲状腺原氨酸（T3），维持外周器官（如肾脏和肝脏）中足够的 T3 水平。脱碘酶 2 型（DIO2）存在于大脑、棕色脂肪和骨骼肌等组织中，可在局部将 T4 转化为 T3，精确调节甲状腺激素在特定器官的功能。脱碘酶 3 型（DIO3）则使 T4 和 T3 失活，转化为二碘甲状腺原氨酸（T2）和反式 T3（rT3），在某些生理或发育阶段有助于调节激素水平，避免甲状腺功能亢进。硒水平的正常维持对于 T4 和 T3 的平衡至关重要，缺硒会损害 DIO1 和 DIO2 的功能，导致 T3 可用性降低，即使 T4 水平正常，也可能出现类似甲状腺功能减退的症状。
硒缺乏对甲状腺的生理影响
- T4 向 T3 的转化受损：硒是 DIO1 和 DIO2 合成 T3 所必需的元素。缺硒会降低这些脱碘酶的活性，减少 T4 向更具生理活性的 T3 的转化。这种 T3 的减少可能表现为甲状腺功能减退症状，如疲劳、体重增加和畏寒等，在低硒地区的人群中较为常见。
- 反式 T3（rT3）比例增加：硒缺乏不仅会影响 T4 向 T3 的转化，还可能导致反式 T3（rT3）水平升高。这会导致甲状腺激素的激活和失活失衡，引发 “功能性甲状腺功能减退”，在危重症患者中更为明显，也被称为 “非甲状腺疾病综合征”（NTIS）或 “正常甲状腺病态综合征”。
- 氧化应激（OS）和甲状腺损伤：硒作为 GPX 的辅助因子，对于中和甲状腺激素产生过程中产生的活性氧（ROS）至关重要。缺硒会削弱抗氧化防御系统，使甲状腺细胞遭受氧化应激，可能导致炎症、纤维化，甚至甲状腺功能障碍。此外，缺硒还会降低硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）的活性，损害线粒体完整性，增加 ROS 产生，加剧氧化应激，促进细胞凋亡。
- 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患病概率增加：硒在免疫反应调节中发挥作用，缺硒可能会增加自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）的发病风险。氧化应激和炎症是自身免疫性甲状腺炎发展的重要因素，硒的抗氧化能力可以通过降低这两个因素来调节免疫系统。缺硒会增加促炎细胞因子的产生，增强自身免疫过程，导致如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病等疾病的发生或恶化。
- 应激状态下甲状腺激素释放受损：硒在应激状态下对甲状腺激素的调节也起着作用。当身体处于急性或慢性应激时，通常会减少甲状腺激素的作用以保存能量。缺硒会通过抑制 T4 向 T3 的转化和增加 rT3 的生成，阻碍身体对某些应激情况的适应能力，加重甲状腺功能减退的症状。在危重症情况下，这种调节异常会更加严重，因为甲状腺激素无法得到适当调节以满足代谢需求。
- 对微生物群和肠 - 甲状腺轴的影响：肠道微生物群在硒的生物利用度方面起着关键作用。胃肠道负责硒的生物转化，某些肠道细菌将硒代谢为生物活性形式，有助于硒蛋白的吸收和整合，而硒蛋白对甲状腺功能至关重要。相反，肠道微生物群失调会阻碍硒的吸收，影响甲状腺功能。此外，肠道微生物群还会影响硒蛋白的产生，有益微生物如乳酸菌和双歧杆菌与硒蛋白活性的增加有关，而致病或失调的微生物群则会降低硒的可用性。硒缺乏会破坏肠道与甲状腺之间的联系，加重甲状腺功能亢进，扰乱微生物平衡，降低微生物多样性，进一步阻碍硒在甲状腺激素代谢中的吸收和利用。
硒对发育和认知功能的影响
硒对于胎儿和新生儿早期的正常生长和神经发育至关重要。甲状腺激素代谢是大脑发育的重要组成部分，主要通过 T3 调节神经发生、髓鞘形成和突触发生。硒缺乏会影响甲状腺激素代谢，导致胎儿和幼儿的发育受到影响，可能出现认知障碍和发育迟缓。研究表明，硒缺乏会损害儿童的智力功能，降低智商水平，还与焦虑、抑郁以及认知能力下降有关。
硒与其他微量营养素的联合干预
硒与其他微量营养素（如碘、锌、铁、维生素 D 和 B 族维生素）结合，对甲状腺健康起着重要作用。硒与碘结合可促进 T4 向 T3 的转化，有助于甲状腺激素的有效生成。锌和硒共同保护甲状腺免受氧化应激和炎症的影响，优化激素合成，改善甲状腺功能。铁参与甲状腺激素的合成，与硒结合可增强甲状腺的整体功能。维生素 D 与硒协同作用，调节免疫功能，减轻炎症，对自身免疫性甲状腺疾病有益。维生素 A 与硒相互作用，有助于控制甲状腺激素代谢，促进 T4 向 T3 的转化。B 族维生素则通过增强激素产生和能量代谢，对甲状腺功能产生积极影响。
硒与特定甲状腺疾病
- 自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）：桥本甲状腺炎是一种自身免疫性疾病，免疫系统会产生针对甲状腺蛋白（如甲状腺过氧化物酶（TPO）和甲状腺球蛋白（Tg））的抗体，导致甲状腺细胞损伤和最终的甲状腺功能减退。硒的抗炎特性可以抑制这些自身抗体的产生，减少甲状腺腺体损伤，可能改善患者的甲状腺功能。多项研究表明，硒补充剂可以显著降低桥本甲状腺炎患者的 TPOAb 和 TgAb 水平，在硒缺乏的患者中，补充硒（通常为 200 μg / 天）可改善临床结果，减少甲状腺功能减退症状的严重程度，降低对左甲状腺素治疗的需求。
- 格雷夫斯病：格雷夫斯病是一种自身免疫性疾病，会导致甲状腺功能亢进，由促甲状腺激素受体自身抗体刺激甲状腺过度产生甲状腺激素引起。该疾病的自身免疫反应通常伴随着氧化应激的增加，会加剧甲状腺组织损伤，并可能导致甲状腺眼病（TED）的发生。一项关键的随机试验表明，硒补充剂（200 μg / 天）可以降低 TED 的严重程度，改善患者的生活质量。硒可以作为抗甲状腺药物治疗格雷夫斯病的辅助药物，特别是对于轻度 TED 患者，通过减少炎症和氧化应激，有助于更好地控制甲状腺功能和眼部相关症状。
- 亚临床甲状腺功能减退：亚临床甲状腺功能减退的特征是促甲状腺激素（TSH）水平升高，而游离 T4 仍在正常范围内，通常由轻度甲状腺功能障碍或自身免疫性甲状腺炎引起。硒在调节甲状腺激素代谢方面起着重要作用，通过促进 T4 向活性形式 T3 的转化，可能改善亚临床甲状腺功能减退患者的甲状腺功能。补充硒的研究表明，它可以改善硒缺乏的亚临床甲状腺功能减退患者的 TSH 水平，在同时患有自身免疫性甲状腺炎的患者中，硒补充的益处更为明显。
- 甲状腺结节和甲状腺肿：硒缺乏与甲状腺结节和甲状腺肿的形成有关，这通常是由于抗氧化防御机制受损，导致氧化应激和随后的甲状腺细胞损伤。氧化损伤可能促进这些甲状腺结构异常的发展，硒水平的降低还可能影响碘的利用，进一步导致甲状腺肿大和结节形成。虽然一些观察性研究表明低硒水平与甲状腺肿或甲状腺结节的风险增加有关，但证据尚不确凿，需要更多的随机对照试验来确定明确的因果关系。硒补充剂在特定的硒缺乏个体中已显示出可以减小甲状腺结节和甲状腺肿的大小，但仍需进一步研究来证实这些发现。
- 黏液性水肿：黏液性水肿是严重的甲状腺功能减退症，通常由未经治疗或控制不佳的甲状腺功能减退引起。在罕见情况下，硒缺乏会导致黏液性水肿的发生。严重的硒缺乏会损害甲状腺产生或转化甲状腺激素的能力，可能加剧甲状腺功能减退的症状，如疲劳、体重增加和畏寒等。硒缺乏还会干扰 T4 向 T3 的转化，进一步降低甲状腺激素的活性。当硒缺乏发生在已有甲状腺功能减退的情况下，黏液性水肿的症状（如皮肤浮肿、声音嘶哑和精神功能迟缓）可能会更加明显。
- 非毒性甲状腺肿：非毒性甲状腺肿是指甲状腺肿大但不引起甲状腺激素过度产生的情况，可能由碘缺乏或其他营养因素（包括硒缺乏）引起。硒缺乏会损害甲状腺的正常功能，即使在碘充足的地区，也可能加剧甲状腺肿的发展。硒补充剂，特别是在硒水平较低的个体中，可能会减小甲状腺肿的大小。通过改善甲状腺的功能，硒有助于恢复甲状腺激素产生的平衡，减少甲状腺的代偿性肿大。
甲状腺细胞保护和再生
硒通过在细胞水平上改善甲状腺的健康，支持甲状腺细胞的再生。它通过减少氧化应激和炎症，确保甲状腺细胞能够最佳地发挥功能并进行再生。甲状腺组织再生涉及修复和替换受损细胞，这对于维持甲状腺健康至关重要。硒的抗氧化和抗炎作用为有效的细胞更新和组织修复提供了条件。特别是，硒可以帮助保护甲状腺滤泡细胞（甲状腺的主要细胞）免受氧化应激引发的细胞凋亡（程序性细胞死亡），通过降低细胞凋亡的风险，硒有助于维持甲状腺组织的功能能力，并促进其再生。此外，硒还会影响甲状腺细胞中的基因表达，帮助调节支持细胞修复、再生和存活的过程。
硒基甲状腺疗法的挑战
- 治疗窗口窄和硒中毒风险：硒虽然在微量时有益，但治疗窗口很窄。硒缺乏和硒中毒（硒毒症）都会导致严重的健康问题。硒毒症的临床表现包括胃肠道紊乱、脱发、神经功能障碍和指甲异常等。成人硒摄入的安全上限约为每天 400 μg，长期超过这个水平可能会导致毒性。因此，在进行硒补充时，需要仔细监测，特别是对于那些可能因高膳食硒摄入或过度补充而有硒中毒风险的个体。
- 硒代谢的遗传变异性：个体对硒补充剂的反应可能因硒代谢的遗传差异而显著不同。负责硒抗氧化功能的酶（如 GPX 和脱碘酶）的特定基因变异，可能会影响硒在体内的有效利用。具有这些基因多态性的个体可能具有改变的硒代谢，因此对补充剂的反应也会有所不同。例如，一些个体可能从硒补充剂中获得更显著的益处，而另一些个体即使服用高剂量也可能看不到任何改善。
- 硒的生物利用度：硒的生物利用度是硒基甲状腺疗法中的另一个挑战。硒有多种形式，如硒盐（如亚硒酸钠）、富硒酵母和有机硒化合物（如硒代蛋氨酸（SeMet）），这些不同形式的硒具有不同程度的生物利用度，有些形式更容易被人体吸收和利用。例如，SeMet 比无机硒化合物（如亚硒酸钠）更容易吸收，在体内的半衰期更长，是补充硒的首选形式。然而，确保硒在甲状腺等组织中的一致吸收和最佳分布仍然是一个挑战。
硒纳米颗粒和精准医学的新兴研究
近年来，纳米技术的进展引入了硒纳米颗粒（SeNPs）作为一种有前景的硒补充形式，特别是在精准医学的背景下。SeNPs 具有增强的生物利用度，能够更有效地将硒摄取并靶向递送到甲状腺等组织，同时减少可能导致毒性的非特异性积累。此外，SeNPs 可以进行工程设计以实现控释，提供随时间持续的硒水平，这对于代谢需求波动或患有慢性甲状腺疾病的患者尤其有价值。其较低的细胞毒性使其适合长期使用，特别是对于对氧化应激敏感的个体。在精准医学中，定制纳米颗粒的组成、大小、表面电荷和功能化的能力，使得能够根据患者特定的遗传和代谢特征制定个性化的治疗策略。
结论
硒在甲状腺健康中起着不可或缺的作用，特别是在减轻氧化应激、调节免疫反应和调节激素代谢方面。硒补充剂对于自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病和亚临床甲状腺功能减退等疾病具有治疗潜力，尤其是在硒缺乏的人群中。然而，为了有效利用这些益处，必须仔细关注剂量、基线硒水平和个体代谢差异，以避免潜在的毒性。未来的研究应探索个性化的方法，利用基因组学和纳米技术的前沿进展进一步完善硒基疗法。
