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这篇综述聚焦免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗结直肠癌（CRC）。通过系统回顾真实世界研究，发现 ICIs 单药对 MSI-H/dMMR 转移性 CRC 有效，联合疗法对 MSS/pMMR 转移性 CRC 有潜力，但数据多来自小样本单中心研究，还需更多大规模研究。
引言
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。免疫检查点抑制剂（ICIs）可调节免疫检查点，激活免疫系统攻击肿瘤细胞，在高突变负荷和新抗原负载的肿瘤，如 DNA 错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H）的 CRC 中疗效显著 。KEYNOTE-177 试验使 ICIs 成为 MSI-H/dMMR 转移性 CRC（mCRC）的一线治疗方案，但 MSI-H/dMMR 肿瘤仅占 CRC 病例的约 5%。大多数错配修复 proficient（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的 mCRC 患者对 ICIs 单药治疗反应不佳，因此联合治疗成为潜在策略。不过，临床试验患者筛选严格，与真实临床情况有差异，真实世界数据可补充临床试验的不足，本系统综述旨在评估 ICIs 在 CRC 治疗中的真实世界证据。
方法
本研究遵循 PRISMA 指南进行系统综述，并在 PROSPERO 平台注册（ID: CRD42024575484）。检索 MEDLINE、Embase 和 Scopus 三个数据库自建库至 2025 年 3 月 15 日的文献。纳入观察性研究，需报告 ICIs 在 CRC 患者中的真实世界结局，有对照组以评估 ICIs 方案与标准治疗的有效性和安全性，且至少报告一项疗效或安全性结局。排除随机对照试验（RCTs）、评论、社论、综述、非英文文献及无全文的会议摘要等。疗效结局包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）；安全结局包括治疗相关不良事件（TRAEs）和治疗中断率 。使用 Covidence 平台筛选文献，两名研究者独立提取数据，采用 Newcastle–Ottawa Scale 评估研究质量 。因研究异质性大，未进行荟萃分析，而是进行描述性综合分析。
结果
文献筛选
共检索到 1103 条记录，去除重复记录 403 条后，通过标题和摘要筛选排除 663 条，最终对 37 篇文献进行全文评估，纳入 11 项基于电子健康记录的观察性研究 。这些研究主要针对 mCRC 患者，多数在中国开展（n=10），一项在美国进行。部分研究未按 MSI-H 或 MSS 肿瘤类型分层报告结果，部分专门针对 MSS mCRC 患者，一项研究包含 MSI-H 和 MSS mCRC 患者队列。
ICI 单药治疗
仅有一项研究对比了 ICI 单药与化疗在 mCRC 中的疗效。在 MSI-H 肿瘤患者中，ICI 单药治疗的中位 PFS 为 24.87 个月，显著长于化疗的 5.65 个月（p<0.001）；中位 OS 未达到，而化疗组为 24.1 个月（p=0.02） 。在另一队列中，MSI-H 组的中位 PFS 为 12.19 个月，MSS 组为 2.46 个月（p<0.001）；MSI-H 组中位 OS 未达到，MSS 组为 6.57 个月（p<0.001）。这表明 ICIs 单药治疗对 MSI-H 肿瘤患者疗效显著优于 MSS 肿瘤患者。
ICI 与抗肿瘤药物联合治疗
Nie 等评估了 ICIs 联合曲氟尿苷 / 替匹嘧啶（TAS-102）与 TAS-102 单药及 TAS-102 联合贝伐单抗的疗效。结果显示，ICIs 联合 TAS-102 在中位 PFS、中位 OS 和 DCR 方面均未优于 TAS-102 单药，且联合治疗组 DCR（40%）低于 TAS-102 单药组（50%）（p=0.047） ，不过联合治疗的安全性与 TAS-102 单药相当。
ICI 与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗
八项研究探讨了 ICI 联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗 CRC 的疗效，其中瑞戈非尼是最常研究的 TKI。多项研究表明，ICI 联合瑞戈非尼可延长患者中位 OS，但对中位 PFS 的影响不一致 。如 Wang 等的回顾性研究中，PD-1 抑制剂联合瑞戈非尼组的中位 OS 为 13.5 个月，长于瑞戈非尼单药组的 10.1 个月（p=0.014） ；Deng 等的研究也有类似结果 。两项研究对比了 PD-1 抑制剂联合呋喹替尼与呋喹替尼单药的疗效，发现联合治疗在中位 PFS 和 DCR 方面更优 。此外，有研究对比 ICI-TKI 联合治疗与 TKI 单药治疗，发现联合治疗在中位 PFS、ORR 和 DCR 上有优势 。
ICI 单药治疗与其他 ICI 联合治疗
Zhao 等的研究评估了多种 ICI 联合治疗方案在 MSS mCRC 患者中的疗效。结果显示，ICI-TKI 联合治疗的中位 PFS 为 4.4 个月，长于 ICI 单药治疗的 2.5 个月和 ICI - 化疗的 4.0 个月 ；ICI-TKI 联合化疗的中位 OS 为 14.3 个月，长于 ICI-TKI 单药治疗的 10.1 个月和 ICI 单药治疗的 9.8 个月 。这表明 ICI 联合 TKI，尤其是联合化疗，可能为 MSS mCRC 患者带来更多生存获益。
安全性结局
五项研究对比了 ICI 组和对照组的安全性结局。常见不良事件包括高血压、手足皮肤反应和肝功能异常。接受 ICI 方案治疗的患者 3 级及以上不良事件发生率与接受瑞戈非尼或呋喹替尼单药治疗的患者相比，无显著差异 。不过，有研究报道真实世界研究中免疫相关不良事件发生率高于 KEYNOTE-177 试验，这可能与真实世界研究的患者群体更广泛、随访时间更长有关。
质量评估
八项研究被评为高质量，这些研究在多变量 Cox 回归分析中适当调整了潜在混杂因素，使队列间具有足够的可比性 。三项研究因主要使用单变量分析且未调整混杂因素，被评为低质量。
讨论
本综述首次整合了结直肠癌中 ICIs 有效性和安全性的真实世界观察证据。虽然 ICIs 在 dMMR/MSI-H 的 mCRC 患者中疗效显著，但在 pMMR/MSS 疾病患者中，ICIs 单药治疗效果有限。真实世界研究中，ICIs 联合治疗在 MSS mCRC 患者中显示出一定前景，但结果存在差异 。例如，ICIs 联合瑞戈非尼或呋喹替尼在部分研究中可改善生存结局，但在另一些研究中效果不显著。ICIs 联合 TAS-102 的疗效也需进一步验证。此外，肝转移可能影响 ICIs 疗效，无肝转移的 MSS mCRC 患者可能从 ICI 治疗中获益更多 。在安全性方面，ICIs 方案与对照方案的安全性相似，但免疫相关不良事件在真实世界研究中有不同表现。不过，真实世界观察性研究存在混杂和偏倚，部分研究通过多变量调整或逆概率加权等方法减少混杂 。
局限性
本综述虽采用全面的检索策略，但因纳入研究的异质性无法进行荟萃分析。研究存在局限性，多数研究为中国的单中心回顾性研究，样本量较小，可能影响研究结果的普遍性。此外，部分研究中患者的 MSI 状态未知，且研究中对比药物在其他国家或地区可能并非标准治疗方案。
结论
本综述是首批探讨 ICIs 在 CRC 患者中真实世界比较有效性和安全性的研究之一。现有证据有限，基于目前数据，ICIs 在 MSI-H/dMMR 的 mCRC 治疗中显示出临床益处，而在 MSS/pMMR 的 mCRC 中，联合治疗有一定潜力，但还需更多可靠数据。目前仅有五项研究评估了 ICIs 与对照方案的安全性，显示两者安全性相似。鉴于现有真实世界研究数量有限，患者群体和治疗方案存在异质性，还需设计良好的大规模研究，以确认 ICI 联合治疗在 CRC 中的有效性和安全性，明确其在临床实践中的作用。
