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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）危害大，与果糖代谢密切相关。研究人员开展 LY3522348（一种酮己糖激酶抑制剂）的首个人体研究。结果显示其安全性良好、药代动力学表现佳且能抑制果糖代谢，为 MASLD 等疾病治疗研究提供方向。
在现代生活中，美食琳琅满目，可一些美味背后却隐藏着健康危机。就拿富含果糖的食物来说，从甜甜的饮料到精致的糕点，人们在大快朵颐时，可能想不到这些食物中的果糖正悄然影响着肝脏健康。近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率不断攀升，已成为肝脏疾病领域的 “重灾区”，它不仅严重影响患者的生活质量，还可能进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），甚至肝硬化，威胁生命安全。大量研究发现，过量的果糖摄入是 MASLD 发生发展的重要 “帮凶”。在肝脏中，果糖主要由酮己糖激酶（KHK）代谢，它就像一把 “钥匙”，开启了果糖代谢的大门，而这一过程与 MASLD 的发病机制紧密相连。因此，寻找一种能精准调控果糖代谢的方法，成为了科研人员的重要目标。
为了攻克这一难题，美国礼来公司（Eli Lilly and Company）的研究人员 Tsuyoshi Fukuda、Brian R. Thompson 等人展开了一项极具意义的研究。他们聚焦于一种新型酮己糖激酶抑制剂 LY3522348，旨在评估其在健康人群中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。这项研究成果发表在《Diabetes Therapy》杂志上，为该领域的研究带来了新的曙光。
在研究方法上，研究人员采用了多种关键技术。首先是随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，这能最大程度减少研究误差，确保结果的准确性。他们将研究分为两个部分，单剂量递增（SAD）研究和多剂量递增（MAD）研究。在 SAD 研究中，不同队列的参与者分别接受 5 - 380mg 的 LY3522348 单剂量口服；MAD 研究中，参与者则每日服用 50mg、120mg 或 290mg 的 LY3522348，持续 14 天。同时，通过液相色谱 - 串联质谱（LC - MS）技术测定 LY3522348 在血浆和尿液中的浓度，以此分析药代动力学参数；利用果糖耐量试验（FTT）检测血浆果糖浓度，评估药效学变化。
研究结果令人欣喜。在安全性方面，共有 65 名健康参与者参与研究，LY3522348 表现出良好的耐受性，大多数不良事件为轻度，且没有严重不良事件或死亡报告。在药代动力学上，无论是单剂量还是多剂量给药，LY3522348 的暴露量都呈现出近似剂量比例的增加，半衰期在 23.7 - 33.8h 之间。药效学分析显示，服用果糖饮料后，血浆果糖浓度随 LY3522348 剂量增加而升高，有力证明了其对果糖代谢的抑制作用。例如，在 SAD 研究中，380mg LY3522348 组的果糖 AUC(0 - 24)相比安慰剂组高出 8.27 倍；MAD 研究中，290mg LY3522348 组在第 14 天的果糖 AUC(0 - 24)增加了 6.60 倍。
研究结论和讨论部分意义重大。LY3522348 在健康参与者中展现出良好的安全性、适宜的药代动力学特性以及有效的果糖代谢抑制作用，这为后续在 MASLD/MASH 患者中的研究奠定了坚实基础。虽然目前的研究样本量较小，且与新兴的治疗方法如 GLP - 1 受体激动剂等相比，KHK 抑制的疗效还需进一步验证，但此次研究为代谢疾病的治疗提供了新的思路和潜在方向。它让人们看到了通过抑制 KHK 来调控果糖代谢，进而改善代谢疾病的希望。未来，还需要更多大规模、深入的研究来进一步探索 LY3522348 的治疗潜力，为广大代谢疾病患者带来真正有效的治疗方案。
