胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)在胃神经内分泌与非神经内分泌肿瘤中的表达特征及诊断价值

本研究针对胃神经内分泌肿瘤(NENs)诊断中新型核标记物胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)的表达特性展开系统分析。研究人员通过免疫组化技术对比了72例胃肿瘤样本中INSM1与传统标记物突触素(Syn)、嗜铬粒素(CgA)的表达差异，发现INSM1虽具有高敏感性(95.5%)，但在非神经内分泌肿瘤中存在36%的假阳性率。该研究为临床精准诊断胃NENs提供了重要依据，强调需结合组织学评估与多标记物联用以规避误诊风险。

　　

在消化系统肿瘤领域，胃神经内分泌肿瘤(NENs)的诊断长期依赖突触素(Syn)和嗜铬粒素(CgA)等传统细胞质标记物，但这些标志物在低分化神经内分泌癌(NECs)中表达不稳定，且易在部分非神经内分泌肿瘤中出现交叉反应。更棘手的是，2019年WHO分类将消化系统NENs细分为神经内分泌瘤(NETs)、神经内分泌癌(NECs)和混合性腺神经内分泌癌(MiNENs)，使得精准诊断面临更大挑战。近年来，核定位的转录因子INSM1(胰岛素瘤相关蛋白1)在肺、头颈部等部位的NENs中展现出优越的敏感性，但其在胃肿瘤中的表达谱系尚未明确——这正是韩国庆北国立大学医院病理科Moonsik Kim团队开展本研究的核心动因。

研究团队创新性地采用全组织切片分析技术，对72例胃肿瘤样本(包括22例NENs和50例非NENs)进行INSM1、Syn和CgA的平行检测，并通过H-score(染色强度×阳性细胞百分比)量化表达水平。关键实验技术包括：1)基于WHO第五版标准的组织学分型；2)自动化免疫组化染色；3)受试者工作特征(ROC)曲线分析诊断效能；4)非参数检验比较H-score分布差异。所有样本均来自该院2023年的连续病例队列，涵盖活检和手术切除标本。

INSM1在胃神经内分泌肿瘤中的表达模式
数据显示INSM1在胃NETs中呈现弥漫性强核阳性(9/9,100%)，但在NECs组出现表达衰减现象(12/13阳性)，其中3例MiNENs的神经内分泌成分仅显示局灶弱阳性。与传统标记物相比，INSM1的敏感性(95.5%)与Syn相当(100%)，显著优于CgA(72.7%)，这印证了其在低分化肿瘤中的优势。

非神经内分泌肿瘤的交叉反应
令人警惕的是，36%的胃腺癌(尤其肠型)呈现INSM1局灶阳性，其中88.9%的阳性病例染色范围<10%肿瘤细胞。值得注意的是，所有低分化肠型腺癌(5/5)均显示INSM1阳性，且H-score显著高于弥漫型(P<0.05)。这种"假阳性"可能反映肿瘤存在局灶神经内分泌分化，而非单纯的抗体交叉反应。

诊断效能的量化评估
ROC曲线分析揭示，当采用H-score=30作为临界值时，INSM1能平衡敏感度(77.3%)与特异度(96%)。但若要求>50%肿瘤细胞呈现3+强核阳性，其特异度可达100%，而敏感度降至54.5%，凸显诊断阈值的选取需权衡利弊。

这项发表于《Discover Oncology》的研究具有三重里程碑意义：首先，它首次系统描绘了INSM1在胃NENs谱系中的表达梯度，证实其在NETs中稳定高表达而在NECs中衰减的特性；其次，研究警示临床需警惕INSM1在肠型腺癌中的假阳性风险，特别在小型活检标本中易致误诊；最后，通过量化分析提出了优化诊断策略——建议将INSM1作为Syn/CgA的补充标记，结合组织学特征进行综合判断。这些发现为WHO分类框架下的精准诊断提供了实操指南，也为探索胃肿瘤异质性机制开辟了新视角。