探秘肝癌新靶点：SENP 基因家族的免疫与预后 “密码”

肝癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，治疗困境亟待突破。研究人员聚焦 SENP 基因家族，探究其在 HCC 中的免疫和预后意义。结果发现 SENP1 和 SENP5 与 HCC 预后相关且关联免疫细胞浸润，为 HCC 诊疗提供新方向。

　　肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，一直是医学领域的研究重点。2020 年，全球约有 90.6 万新发病例和 83 万死亡病例与原发性肝癌相关，其中 75 - 85% 由肝细胞癌（HCC）导致。尽管医学在诊断和治疗手段上不断进步，但 HCC 患者的 5 年生存率仅约 12% 。手术切除、肝移植和局部射频消融等潜在治愈性干预措施，仅适用于早期诊断的患者，而多数 HCC 患者确诊时已处于晚期，这些方法难以发挥作用，只能依靠全身药物治疗。然而，现有的癌症药物治疗效果参差不齐，多数患者疗效不佳。因此，寻找高精度、高效的生物标志物，对 HCC 的精准诊断、预后评估和个性化治疗至关重要。

SUMO 化修饰在细胞生命活动中扮演着重要角色，它由 SUMO 蛋白介导，在翻译后修饰过程中对底物蛋白产生影响。而 Sentrin 特异性蛋白酶（SENPs），包括 SENP1 - 7 等，是 SUMO 化修饰过程中的关键调控因子。此前研究发现，SENP 基因家族与多种疾病相关，但在 HCC 中的具体作用尚不明确。为了深入探究这一问题，哈尔滨医科大学附属第二医院的研究人员开展了关于 SENP 基因家族在 HCC 中的研究，其成果发表在《Discover Oncology》杂志上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，借助开放数据库（如 TCGA、GTEx 和 CPTAC）获取基因表达数据及临床信息，对比分析 SENP 基因在正常和 HCC 组织中的表达差异；其次，利用 Kaplan - Meier 分析评估 SENP 基因家族对 HCC 患者预后的影响；再者，运用基因集富集分析（GSEA）探究其潜在生物学机制；此外，通过 cBioPortal 数据库分析基因的遗传突变情况，并使用多种算法研究 SENP 基因与肿瘤免疫的关系。

研究结果

1. SENP 基因表达数据：研究发现，SENP1 - 7 在 HCC 组织中显著上调，SENP1 和 SENP8 在多数癌症中高表达，SENP6 和 SENP7 在 HCC 组织中的表达低于正常组织。在蛋白质水平上，HCC 组织中 SENP1、SENP2 和 SENP3 蛋白水平升高，SENP8 蛋白水平降低。同时，SENP1、SENP5 和 SENP6 的表达与 HCC 病理阶段相关，在晚期肿瘤阶段表达增加。
2. SENP 基因在 HCC 中的预后价值：通过 Kaplan - Meier 分析，研究人员发现 SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6 和 SENP7 的高表达与 HCC 患者不良预后相关，而 SENP8 高表达则与较好的预后相关。此外，SENP1 和 SENP5 高表达还与较差的无复发生存期（RFS）相关。
3. SENP 基因在 HCC 中的遗传改变：利用 cBioPortal 数据库分析 372 例 HCC 样本，发现 SENP6 的变异率最高，为 4%，SENP1 和 SENP8 的变异率最低，为 0.3% 。在所有样本中，10% 的样本存在 SENP 基因的遗传改变，包括基因突变、扩增和深度缺失，其中 SENP1 和 SENP3 主要发生深度缺失和基因扩增。
4. SENP 基因的免疫亚型和肿瘤微环境（TME）分析：研究显示，SENP2 与 RNA 和 DNA 干性评分正相关，SENP3 与 RNA 干性评分正相关、与 DNA 干性评分负相关，SENP8 与 DNA 干性评分正相关、与 RNA 干性评分负相关，且这种相关性在不同癌症类型中存在差异。在 TME 方面，SENP2 与免疫评分、基质评分和 ESTIMATE 评分呈负相关，SENP3 与免疫评分和 ESTIMATE 评分呈正相关，SENP6 和 SENP7 与基质评分正相关，SENP8 与免疫评分负相关。不同免疫亚型中，SENP3、SENP5 和 SENP6 在各亚型中表达较为突出，且 SENP 基因表达在不同免疫亚型中存在显著差异。
5. SENP 基因表达与癌症免疫细胞浸润的关系：通过 CIBERSORT 和 TIMER 算法分析发现，SENP1 表达与调节性 T 细胞（Treg）、CD8⁺ T 细胞和活化的自然杀伤细胞（NK 细胞）呈负相关，与幼稚 B 细胞呈正相关，在 HCC 中还与中性粒细胞、髓样树突状细胞、M0 巨噬细胞和记忆 B 细胞呈正相关。SENP5 表达与 Treg、活化的 NK 细胞、记忆 B 细胞呈负相关，与幼稚 B 细胞呈正相关。此外，SENP1、SENP3、SENP5 和 SENP6 与免疫检查点呈正相关。
6. SENP 基因的 GSEA 分析：GO 功能注释表明，所有 SENP 基因与肌动蛋白细胞骨架呈正相关，SENP1 还涉及 3′ - 5′核酸外切酶、乙酰转移酶等多种活性，SENP5 在肌动蛋白结合等方面富集。KEGG 分析显示，SENP1、SENP2、SENP5、SENP6、SENP7 与黏着连接显著正相关，SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7 与细胞周期正相关，SENP1 还在凋亡、轴突导向等途径中富集，SENP5 在急性髓系白血病等途径中富集。

研究结论与讨论

该研究全面分析了 SENP 基因家族在 HCC 中的表达谱、预后价值和免疫相关性。结果表明，SENP1 和 SENP5 在 HCC 中高表达，且与患者不良预后相关，同时它们还与多种免疫细胞浸润相关。这意味着 SENP1 和 SENP5 有潜力作为独立的预后生物标志物，并可能成为 HCC 免疫治疗的新靶点。然而，研究也存在一定局限性。例如，多个数据库数据合并时未评估异质性，可能影响结果的可靠性；研究结论仅基于生物信息学分析，缺乏体外和体内实验验证；目前尚不清楚 SENP 基因是否通过免疫相关途径影响患者预后。尽管如此，这项研究仍为 HCC 的诊疗开辟了新的方向，后续研究可围绕这些局限性展开，进一步明确 SENP 基因家族在 HCC 中的作用机制，有望为 HCC 患者带来更有效的治疗策略。