脂肪酸代谢相关风险特征揭示神经母细胞瘤免疫微环境并预测儿科患者生存预后

本研究针对神经母细胞瘤(NB)患者预后预测和免疫治疗响应难题，通过整合GSE49710、E-MTAB-8248和TARGET多组学数据，构建了基于35个脂肪酸代谢基因(FMGs)的风险特征模型。研究发现该模型能有效区分高/低风险组（p<0.0001），AUC达0.93-0.95，揭示高风险组存在抗原呈递机制(APM)受损、CD8+T细胞和NK细胞浸润减少等免疫逃逸特征，并预测了Tivozanib等靶向药物的敏感性差异，为NB精准诊疗提供了新型生物标志物和联合治疗策略。

　　

神经母细胞瘤(NB)作为儿童最常见的颅外实体肿瘤，其临床异质性极大——部分病例可自发消退，而高危患者即使接受强化治疗，5年生存率仍不足50%。这种差异与肿瘤代谢重编程密切相关，其中脂肪酸代谢(FAM)既能通过MYCN上调SLC2A2促进肿瘤增殖，又可能被ω-3多不饱和脂肪酸抑制，但既往缺乏系统性研究。更关键的是，FAM与免疫微环境的互作机制不明，这严重阻碍了免疫治疗在NB中的应用。中国医学科学院团队在《Discover Oncology》发表的研究，首次通过多组学分析揭示了FAM相关分子亚型与免疫逃逸的关联，并开发出具有临床转化价值的预后预测工具。

研究团队整合GSE49710（训练集，n=498）、E-MTAB-8248和TARGET（验证集）三大队列数据，采用共识聚类鉴定FAM亚型，通过LASSO-Cox回归筛选出35个关键FMGs构建风险评分模型。运用ssGSEA评估免疫特征，结合ESTIMATE算法解析微环境组成，并通过oncoPredict预测药物敏感性。

分子亚型鉴定
基于291个FMGs的共识聚类将NB分为Cluster 1/2两型，Cluster 2患者总生存期(OS)显著缩短（p<0.0001），且富集MYCN扩增、INSS 4期等高危特征。PCA证实亚型区分度良好，提示FAM异质性直接影响NB进展。

风险模型构建
从207个预后相关FMGs中筛选出35个核心基因（如促癌基因CPT1C、抑癌基因ACADVL），构建的risk score公式在训练集AUC达0.93-0.95。验证集显示稳定预测性能（E-MTAB-8248的5年AUC=0.88），且C-index（0.75）超越临床指标。决策曲线分析证实其临床净收益优于传统分层标准。

免疫微环境解析
高风险组呈现"冷肿瘤"特征：APM评分降低34%（p<0.01），MHC-I活性与CD8⁺T细胞浸润呈正相关（r=0.62），但高风险组两者均显著抑制。NK细胞毒性相关基因（如KLRK1）表达下调，伴随免疫检查点基因（PDCD1等）普遍低表达，提示双重免疫逃逸机制。

治疗策略预测
药物敏感性分析显示高风险组对VEGFR抑制剂Tivozanib敏感（IC50降低2.1倍），而低风险组更适合EGFR抑制剂Erlotinib。分子机制上，高风险组富集氧化磷酸化和mTORC1信号，低风险组激活TGF-β等抑癌通路。

该研究开创性地将FAM特征与免疫微环境关联，证实HSD17B12等10个hub基因构成的网络是NB代谢-免疫调控的核心。所建nomogram整合风险评分与INSS分期，1年OS预测误差仅±3.2%。这些发现不仅为NB精准分层提供新工具，更揭示了靶向FAM逆转免疫抑制的治疗潜力，如联合SCD1抑制剂与PD-1抗体可能突破当前免疫治疗瓶颈。未来需在类器官模型中验证FAM调控免疫检查点的具体机制，推动个体化治疗方案的临床转化。