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结直肠癌（CRC）严重威胁人类健康。为探究肠道微生物群（GM）如何通过免疫细胞影响 CRC，研究人员开展孟德尔随机化研究。结果发现 9 种免疫表型和 5 种 GM 与 CRC 存在因果关系，明确了相关介导机制。该研究为 CRC 治疗提供新思路。
在人体的微观世界里，肠道就像一个神秘的 “小宇宙”，里面居住着数不清的微生物。这些微生物组成的肠道微生物群（GM），看似微小，却与人体健康息息相关。近年来，研究发现 GM 与多种疾病有着千丝万缕的联系，其中就包括对人类健康造成重大威胁的结直肠癌（CRC）。CRC 在全球范围内发病率较高，是消化系统常见的恶性肿瘤，严重影响人们的生活质量和寿命。尽管已有研究表明 GM 和免疫细胞与 CRC 有关，但 GM 究竟如何通过免疫细胞影响 CRC 的发生和发展，这一机制却一直扑朔迷离。为了揭开这个神秘的面纱，来自中南大学湘雅医院的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员采用了孟德尔随机化（MR）分析这一强大的工具，对 GM、免疫细胞和 CRC 之间的关系进行深入探究。MR 分析利用常见的基因变异作为工具变量（IVs），可以有效减少传统流行病学研究中存在的混杂偏差，更好地推断因果关系。在研究过程中，研究人员从公共数据库获取了全基因组关联研究（GWAS）数据，这些数据涵盖了 731 种免疫细胞类型、473 种肠道微生物物种以及 CRC 的相关统计信息 。
在研究结果部分，首先是免疫表型对结直肠癌的因果效应探索。研究人员通过两样本 MR 分析检测免疫表型与 CRC 之间的关系，经过初步的 IVW 分析和一系列补充及敏感性分析，最终确定了 9 种符合严格筛选标准的候选免疫表型。其中，CD25hiCD45RA+CD4notTreg AC、CD4+AC 等免疫表型对 CRC 具有保护作用；而 CD3onCD28-CD8br、HLA DRonCD14+CD16-单核细胞等则被认为是 CRC 的风险因素。同时，研究人员通过多种分析方法验证了结果的可靠性，如利用 LDtrait 工具扫描单核苷酸多态性（SNPs），进行 MR-Egger 回归、MR-PRESSO 测试等，排除了潜在的多效性和异质性问题。
其次是 GM 对结直肠癌的因果效应研究。同样采用两样本 MR 分析，研究发现共有 5 种 GM 与 CRC 存在因果关系。其中，Alloprevotella 与 CRC 呈正相关，是潜在的风险因素；而 Holdemania、Megamonas、Psychroserpens 和 Succinivibrionaceae 与 CRC 呈负相关。研究人员也对这些结果进行了严格的验证，确保结论的准确性。
接着是潜在介导因子的中介分析。研究人员发现 Alloprevotella 与 CD4+AC、Holdemania 与 CD3onCD28-CD8br之间存在因果关系。进一步分析表明，CD4+AC 介导了 Alloprevotella 与 CRC 之间的关联，介导比例为 6.48%；CD3onCD28-CD8br介导了 Holdemania 与 CRC 之间的关联，介导比例为 9.29%。这一结果揭示了 GM 通过免疫细胞影响 CRC 的具体途径，为深入理解三者之间的关系提供了关键线索。
在讨论部分，研究人员对上述结果进行了深入探讨。对于 Alloprevotella，已有研究表明它可能与肿瘤的发生有关，本研究发现它与 CRC 呈正相关，且其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）可能通过调节免疫细胞功能影响 CRC 风险，但具体机制仍需进一步研究。而 Holdemania、Megamonas、Psychroserpens 和 Succinivibrionaceae 与 CRC 呈负相关，不过目前对它们在 CRC 发病机制中的作用研究较少，未来需要更多探索。对于免疫细胞，研究发现 CD19 在 IgD+CD24?B 细胞和 CD19 在 IgD+CD38dimB 细胞可能是 CRC 的保护因素，而 HLA-DR 在 CD14+CD16?单核细胞中的表达与 CRC 风险正相关，这些细胞在 CRC 的发生发展中可能发挥着重要作用，有望成为潜在的生物标志物或治疗靶点。同时，研究也指出了自身存在的局限性，如遗传工具变量与表型之间的关联可能较弱，存在 “弱工具” 现象；研究数据主要来源于欧洲成年人，缺乏性别和年龄分层，可能影响结果的普遍性和准确性等。
总体而言，该研究全面评估了 GM、免疫细胞和 CRC 之间的关联，发现特定的肠道微生物群可以通过影响特定的免疫细胞，对 CRC 的发展和进展产生正向或负向影响。这一发现为 CRC 的治疗提供了新的思路，例如可以通过靶向特定的肠道微生物群（如 Alloprevotella 或 Holdemania），调节相应的免疫细胞，从而对 CRC 起到保护作用。考虑到目前免疫疗法在 CRC 治疗中的广泛应用，后续研究可以进一步探索靶向肠道微生物群或免疫细胞对 CRC 免疫治疗的影响，为攻克 CRC 这一难题提供更多可能。
