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卵巢癌（OC）死亡率高，其发病机制不明。研究人员运用两样本孟德尔随机化方法，探究 179 种血浆脂质组与 OC 的因果关系。发现 4 种血浆脂质与 OC 风险相关，且 OC 不影响这些脂质水平。该研究为 OC 风险评估和治疗提供新思路。
在女性健康的领域中，卵巢癌（OC）如同一个隐匿的 “杀手”，严重威胁着女性的生命安全。它是妇科癌症中死亡率较高的一种，目前，超过半数的患者在确诊后五年内离世。尽管科研人员近年来对卵巢癌投入了大量精力进行研究，但它的发病机制仍未完全明晰。而早期发现和及时干预对于提高卵巢癌患者的生存率至关重要，因此，探寻卵巢癌的潜在风险因素成为了医学研究的关键任务。
癌细胞的生长离不开脂质，卵巢癌细胞更是对血液中的脂质和胆固醇的供应有着高度的依赖。同时，有研究表明，体重指数（BMI）与卵巢癌之间存在正相关关系。然而，血浆脂质与卵巢癌之间是否存在明确的因果联系，以及脂质组是否在 BMI 对卵巢癌的影响中起到中介作用，这些问题一直困扰着科研人员。传统的流行病学研究方法容易受到混杂因素的干扰，难以准确揭示其中的因果关系。
为了解开这些谜团，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科以及六安市中医院的研究人员开展了一项重要研究。他们运用两样本、双向孟德尔随机化设计，系统地探索了九类 179 种脂质与卵巢癌之间的因果关系。同时，为了排除 BMI 这一潜在混杂因素的影响，研究人员采用多变量孟德尔随机化（MVMR）方法进行分析，并针对与卵巢癌呈正相关的四种脂质进行中介分析。该研究成果发表在《Discover Oncology》上，为卵巢癌的研究带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员用到了几种主要的关键技术方法。首先是全基因组关联研究（GWAS），研究人员从公开的 GWAS 数据集获取 179 种血浆脂质物种数据，这些数据来自 7174 名芬兰参与者；卵巢癌的 GWAS 数据则来自 FinnGen 财团，包含 2339 例 OC 病例和 222078 例对照。BMI 数据来源于 UKBiobank 的 461460 名欧洲人群。其次是孟德尔随机化（MR）分析，研究人员以遗传变异作为工具变量，通过逆方差加权（IVW）等多种方法探究血浆脂质水平与卵巢癌之间的因果关系。同时，运用多种敏感性分析方法检测结果的异质性和多效性。
研究结果主要分为以下几个方面：
- 孟德尔随机化（MR）分析：研究发现，三种血浆脂质，即磷脂酰胆碱（14:0_16:0、O - 18:2_18:2）、磷脂酰乙醇胺（16:0_20:4），是卵巢癌的风险因素，而鞘磷脂（d34:2）则是保护因素。通过不同 P 值阈值的敏感性分析表明，研究的主要发现对于工具变量的选择标准具有稳健性。
- 敏感性分析：MR - Egger 截距检验和 Cochran’s Q 检验显示，三种脂质不存在水平多效性或异质性，鞘磷脂（d34:2）存在异质性但无水平多效性。留一法分析和漏斗图进一步证实了研究结果的稳健性。
- 反向孟德尔随机化分析：反向 MR 分析表明，卵巢癌对这四种脂质的水平没有因果影响，说明卵巢癌与这些脂质之间不存在双向关系。
- 多变量孟德尔随机化（MVMR）和中介效应分析：MVMR 分析和中介效应分析结果显示，在控制 BMI 和饮食等混杂因素后，四种脂质均未介导 BMI 与卵巢癌之间的关联。
在讨论部分，研究人员指出，该研究首次运用 MR 分析探索特定血浆脂质组与卵巢癌之间的潜在因果关系。研究发现的磷脂酰胆碱与卵巢癌风险的关联，与以往研究中磷脂酰胆碱对细胞膜结构和功能以及脂质代谢的影响相契合。而鞘磷脂（d34:2）作为卵巢癌保护因素的发现，与以往一些研究结果相反，可能是由于鞘磷脂脂质组类别不同导致，这为后续研究提供了新的方向。
尽管该研究存在一定的局限性，如研究对象均为欧洲血统人群，无法明确其他种族背景下血浆脂质组与卵巢癌的关联；且因卵巢癌亚型样本量不足，未进行组织学类型的亚组分析。但不可否认的是，该研究具有重要意义。其样本量大且使用两个独立的欧洲血统样本集，有效减少了潜在的偏差。同时，将 BMI 作为混杂因素纳入 MVMR 分析，发现鞘磷脂（d34:2）在控制 BMI 后仍与卵巢癌风险降低相关。
总的来说，该研究为卵巢癌的研究开辟了新的道路。特定脂质物种有望成为早期微创检测和预防卵巢癌的新型生物标志物，对这些脂质分子与卵巢癌关系的探索，有助于开发新的治疗方法和开展机制研究，从而降低卵巢癌患者的死亡率，提高治愈率。未来，还需要针对卵巢癌的特定组织学亚型，尤其是高级别浆液性卵巢癌，开展进一步的研究，以深入了解潜在的亚型特异性代谢途径。
