综述：儿童免疫介导性皮肤病：生物制剂和 Janus 激酶抑制剂（JAKi）治疗进展

这篇综述聚焦儿童免疫介导性皮肤病（IMSDs），详细介绍了生物制剂和 JAKi 在特应性皮炎（AD）、银屑病、斑秃（AA）中的应用，涵盖获批药物、临床试验数据，探讨了未来发展方向，为临床治疗提供了全面参考。

　　

引言

免疫靶向疗法，像肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、抗白细胞介素（IL）和 Janus 激酶抑制剂（JAKi）等，在免疫介导性皮肤病（IMSDs）治疗领域正迅速发展。在过去十年间，许多这类药物获批用于儿童 IMSDs 的治疗。不过，和成人用药情况相比，这些药物在儿童中的使用仍较为有限。本文将全面介绍已获批和新兴的生物制剂及 JAKi，包括处于 III 期临床试验阶段的药物，探讨它们在治疗儿童常见 IMSDs，如特应性皮炎（AD）、银屑病和斑秃（AA）中的应用。

特应性皮炎

截至目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 4 种单克隆抗体和 3 种 JAKi 用于儿童 AD 的治疗。

1. IL-4/IL-13 抑制剂：白细胞介素 - 4（IL-4）和 IL-13 是 AD 发病机制中的关键驱动细胞因子 ，它们共享由 IL-4R_α和 IL-13R_α1 组成的异二聚体受体 。度普利尤单抗（Dupilumab）是一种人源化单克隆抗体，通过与 IL-4R_α结合来抑制 IL-4 和 IL-13，已获 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准用于 6 个月及以上中重度 AD 患者。一项针对 6 个月至 6 岁 AD 患者的随机双盲 III 期试验显示，使用度普利尤单抗的患者病情改善明显优于安慰剂组，但结膜炎发生率更高（5% 对比 0%） 。在一些真实世界研究中，度普利尤单抗对儿童 AD 也展现出良好疗效 。此外，长期使用度普利尤单抗的安全性、耐受性和疗效都较为可观 。而且，与其他免疫调节药物不同，度普利尤单抗不会导致免疫抑制，也无需进行实验室检查监测。

近期，选择性 IL-13 拮抗剂特拉可那单抗（Tralokinumab）和 lebrikizumab 在青少年 AD 治疗中表现出潜力。特拉可那单抗抑制 IL-13 与 IL-13R_α1 和 IL-13α₂受体链的结合；lebrikizumab 虽不阻断 13α₂受体链，但会破坏 IL-4R_α和 IL13-R_α1 的异二聚化，从而抑制信号转导 。特拉可那单抗于 2021 年 6 月获 EMA 批准、12 月获 FDA 批准，用于治疗 12 - 17 岁 AD 患者。一项 52 周的 III 期试验表明，它对中重度 AD 青少年患者疗效显著，超 50% 的患者在第 16 周达到主要终点，且安全性良好 。lebrikizumab 在三项 III 期多中心双盲安慰剂对照随机临床试验（RCTs）中，使青少年 AD 患者病情显著改善，因其高效性和耐受性，于 2023 年 11 月获 EMA 批准、2024 年 9 月获 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上中重度 AD 患者 。
2. IL-31 抑制剂：奈莫利珠单抗（Nemolizumab）是一种针对 IL-31 受体 α 链的人源化单克隆抗体。IL-31 是 AD 中由浸润的 Th2 细胞产生的重要致痒因子，在 AD 皮肤病变中过度表达，且与疾病严重程度相关 。它于 2022 年 3 月在日本首次获批用于 13 岁及以上 AD 患者，2024 年 8 月获 FDA 批准用于成人结节性痒疹的治疗，同年 12 月获 FDA 批准用于 12 岁及以上中重度 AD 患者 。奈莫利珠单抗最初用于治疗 AD 相关瘙痒，多项针对成人的随机临床研究表明，每月给药可显著改善瘙痒症状 。一项针对 6 - 12 岁日本中重度 AD 儿童的 III 期研究显示，其有一定疗效和安全性，虽瘙痒有显著缓解，但与安慰剂组在湿疹面积和严重程度指数（EASI）上的平均差异不显著 。两项近期发表的 III 期多国 RCTs 表明，奈莫利珠单抗联合外用皮质类固醇对青少年和成人中重度 AD 有效 。目前，一项 III 期随机双盲多中心研究正在评估其对约 1700 名 AD 青少年参与者的疗效和安全性（NCT03989206）。
3. OX40 - OX40L 抑制剂：OX40 在活化 T 细胞上表达，其结合伴侣 OX40L 主要在抗原呈递细胞上表达。OX40L 与 OX40 结合会放大 Th1 和 Th2 途径，促进促炎细胞因子的产生 。针对 OX40 的单克隆抗体，如罗卡替尼单抗（Rocatinlimab）和 telazorlimab，以及针对 OX40 配体（OX40L）的单克隆抗体，如 amlitelimab，在 AD 临床研究中都取得了有前景的结果，凸显了 OX40 信号作为 AD 新治疗靶点的潜力 。一项评估罗卡替尼单抗治疗成人 AD 的 II 期试验显示，与安慰剂相比，EASI 评分显著改善 。目前有多项评估罗卡替尼单抗治疗 AD 的 III 期试验正在进行，其中 4 项专门针对儿科患者（NCT05704738、NCT05882877、NCT06224192 和 NCT05633355）。Amlitelimab 在 2023 年 1 月完成了一项 II 期试验，但截至撰写本文时结果尚未公布（NCT0375430）。目前有 5 项 III 期临床试验正在招募中重度 AD 青少年患者，以评估 amlitelimab 的疗效和安全性（NCT06407934、NCT06241118、NCT06181435、NCT06130566 和 NCT06224348）。Telazorlimab 在一项针对成人 AD 的双盲安慰剂对照 IIb 期试验中展现出良好疗效和安全性。在第 16 周，两个高剂量治疗组（每 2 周 300mg 和 600mg）的 EASI 评分相比安慰剂组显著改善，而低剂量组（每 4 周 300mg）与安慰剂组无显著差异 。目前尚无正在进行的评估 telazorlimab 治疗 AD 的 II 期或 III 期试验。
4. 口服 JAK 抑制剂：JAK - STAT 通路在 AD 发病机制中起着关键作用，影响丝聚蛋白表达和瘙痒 。目前，FDA 批准了 2 种口服和 1 种外用 JAKi 用于 AD 治疗 。巴瑞替尼（Baricitinib）是一种选择性 JAK1/2 抑制剂，已获 EMA 批准（但未获 FDA 批准）用于 2 岁及以上成人和儿童中重度 AD 的治疗 。乌帕替尼（Upadacitinib）是一种选择性 JAK1 抑制剂，三项 III 期试验（Measure Up 1、Measure Up 2 和 AD Up）表明，其对 12 岁及以上 AD 患者疗效显著，于 2022 年获 FDA 批准用于治疗 12 岁及以上重度 AD 患者 。近期的真实世界研究也显示，乌帕替尼对儿童 AD 患者有显著改善 。阿布昔替尼（Abrocitinib）是另一种选择性 JAK1 抑制剂，是最新获批用于儿童 AD 治疗的 JAKi。2022 年 1 月，FDA 批准其用于治疗成人中重度 AD，2023 年 2 月将批准范围扩大到 12 岁及以上青少年 。这一批准基于三项 III 期临床研究（JADE TEEN、JADE MONO - 1 和 JADE MONO - 2），这些研究证明了阿布昔替尼在改善青少年中重度 AD 临床症状方面的有效性 。头对头试验表明，在重度 AD 患者中，阿布昔替尼与度普利尤单抗疗效相当，且每日 200mg 给药时，在止痒方面可能更具优势 。
5. 外用 JAK 抑制剂：外用芦可替尼（1.5% 乳膏）是一种 JAK1/2 抑制剂，2023 年 9 月获 FDA 批准用于治疗 12 岁及以上中重度 AD 患者 。两项相同的 III 期试验（TRuE - AD1 和 TRuE - AD2）证明了芦可替尼乳膏的疗效和安全性，能显著改善 AD 且不良反应较少 。另一项评估 2 - 12 岁儿童外用芦可替尼安全性和疗效的 III 期试验（TRuE - AD3）近期完成，结果显示在该年龄组也有前景 。目前还有一项正在进行的评估芦可替尼治疗儿童 AD 的 III 期试验（NCT05456529）。Delgocitinib 是一种 JAK1/3 和酪氨酸激酶 2（TyK2）抑制剂，目前仅在日本获批用于成人重度 AD 的外用治疗。不过，Nakagawa 等人在 6 - 24 个月日本婴儿中进行的一项 III 期试验结果显示，其未来可能在儿科有更广泛的应用 。一项针对青少年和成人轻度至中度 AD 的外用 brepocitinib（JAK1/TyK2 抑制剂）的 IIb 期研究近期完成，结果有前景 。

斑秃

JAKi 是 AA 免疫靶向治疗的基石。目前，ritlecitinib 是 FDA 批准的唯一用于 18 岁以下患者的 JAKi 。

1. JAK 抑制剂：ritlecitinib 是一种 JAK3 和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）抑制剂，2023 年 6 月获 FDA 批准用于治疗 12 岁及以上重度 AA 患者 。其疗效在一项 III 期 RCT（ALLERGO 研究）中得到证实，该研究纳入了 718 名 12 岁及以上患者 。一项综合安全性分析发现，青少年长期使用 ritlecitinib 耐受性良好，未发现新的安全问题 。巴瑞替尼是首个获 FDA 批准用于治疗 18 岁以上成人重度 AA（SALT > 50%）的 JAKi 。两项涉及 1200 名成人重度 AA 患者的 III 期随机临床试验（BRAVE - AA1 和 BRAVEAA2）证明了其疗效 。尽管在 2019 年冠状病毒病（COVID - 19）大流行期间，巴瑞替尼获得 FDA 对 2 - 18 岁患者的紧急使用授权，但尚未获得 FDA 对儿科患者 AA 或其他 IMSDs 的批准 。近期，对巴瑞替尼在青春期前（<12 岁）和青少年（12 - 17 岁）患者中的有效性和安全性进行了长期队列研究 。一项大型全球 III 期试验（BRAVE - AA - PEDs）正在评估巴瑞替尼治疗儿科 AA 的安全性和疗效（NCT05723198）。Deuruxolitinib 是一种选择性 JAK1 和 JAK2 抑制剂，2024 年 7 月获 FDA 批准用于成人重度 AA，成为治疗 AA 的第三种 JAKi 。两项涉及 1209 名成人中重度 AA 患者的 III 期临床试验表明，治疗 8 周后患者头皮毛发明显再生 。乌帕替尼在两个队列研究中证明了对 AA 的疗效 ，也有青少年 AA 患者使用乌帕替尼成功治疗的案例报道 ，它还被超说明书用于治疗 12 岁以上儿童的 AA 和 AD 。一项 III 期试验（UP - AA）正在评估乌帕替尼治疗青少年和成人 AA 的疗效和安全性（NCT06012240）。托法替尼（Tofacitinib）是第一代泛 JAKi，已获 FDA 批准用于成人中重度溃疡性结肠炎、难治性银屑病关节炎和难治性类风湿关节炎 。2014 年有病例报告显示，口服托法替尼（15mg / 天）可治疗一名同时患有普秃和银屑病的患者 。尽管有研究表明口服托法替尼对儿科 AA 有效，但尚未获得任何皮肤病适应症的监管批准 ，其在 AA 方面的数据目前仅限于病例报告和病例系列的荟萃分析 ，这可能与 COVID - 19 大流行期间的数据显示其可能导致严重并发症有关，还需进一步研究其在儿科 AA 中的疗效和安全性。
2. 其他药物：度普利尤单抗因获批用于 6 个月及以上中重度 AD 患者，也被用于治疗同时患有 AA 和 AD 的患者 。多项前瞻性研究表明度普利尤单抗对儿科 AA 有积极治疗效果 ，但也有 AD 患者使用度普利尤单抗后诱发 AA 的病例报道 。目前，一项正在进行的 II 期研究（PEDAL）正在评估度普利尤单抗治疗儿科 AA 的疗效和安全性（NCT05866562）。

银屑病

生物制剂，包括 TNF 抑制剂、IL - 23 抑制剂和 IL - 17 抑制剂，是目前儿科银屑病治疗的基石。FDA 目前批准了 4 种生物制剂用于儿科银屑病的治疗：依那西普（Etanercept）、乌司奴单抗（Ustekinumab）、司库奇尤单抗（Secukinumab）和依奇珠单抗（Ixekizumab）。阿达木单抗（Adalimumab）获 EMA 批准，但未获 FDA 批准，用于治疗 4 - 17 岁中重度银屑病患者 。目前有多项 III 期试验正在评估 IL - 23、IL - 17、TNF 和 TyK2 抑制剂在儿科银屑病患者中的疗效和安全性 。

1. TNF 抑制剂：在 FDA 批准用于成人的 4 种 TNF 抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和依那西普）中，依那西普是唯一获批用于儿科人群的药物。2016 年，依那西普获 FDA 批准用于 4 岁及以上儿童银屑病，一项多中心双盲安慰剂对照试验证明了其疗效 。长期使用依那西普可使儿童银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分持续改善，剂量为 0.8mg/kg/ 次，每周最大剂量 50mg 。但要注意，依那西普和其他抗 TNF 药物一样，可能会反常诱发银屑病，文献中已有抗 TNF 治疗引发严重头皮银屑病的病例报道 。在儿科研究中，依那西普常见的不良反应包括轻度注射部位反应、上呼吸道感染风险增加和头痛 ，总体不良反应较少，与成人相似 。阿达木单抗是一种全人源单克隆抗体，2015 年获 EMA 批准用于治疗 4 岁以上儿童重度斑块型银屑病 。在一项国际多中心 III 期对照试验中，使用阿达木单抗的儿童在 4 个月治疗后，18.4% 达到 PASI - 100，而使用甲氨蝶呤（0.1 - 0.4mg/kg 每周）的儿童仅 2.7% 达到 。尽管阿达木单抗有效，但目前未获 FDA 批准用于儿科银屑病。在儿科斑块型银屑病患者中，阿达木单抗和依那西普的不良反应发生率均低于口服甲氨蝶呤 。Certolizumab 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，已获批用于成人银屑病治疗，目前正在进行一项针对 6 岁及以上斑块型银屑病儿童的 III 期临床试验（NCT04123795）。
2. IL - 17 抑制剂：两种人源化 IL - 17 单克隆抗体，依奇珠单抗和司库奇尤单抗，目前获批用于 6 岁及以上儿科银屑病患者 。司库奇尤单抗是 2015 年 FDA 批准的首个用于成人慢性重度银屑病的 IL - 17 抑制剂 。一项 236 周的 III 期对比临床试验显示，在 162 名 6 - 18 岁患者中，司库奇尤单抗疗效和安全性优于依那西普 ，另一项涉及儿科患者的 III 期试验也证实了这一结果 。司库奇尤单抗于 2020 年获 EMA 批准、2021 年获 FDA 批准用于儿科银屑病（6 岁及以上） 。在一项涉及 676 名患者的 III 期对比研究中，司库奇尤单抗治疗银屑病的疗效优于乌司奴单抗 。近期数据表明，抗 IL - 17 药物在儿科银屑病治疗中可能比抗 TNF 药物效果更好、起效更快 。依奇珠单抗 2016 年获 FDA 批准用于成人斑块型银屑病，2020 年获批用于 6 岁及以上儿童 ，基于 Paller 等人进行的 IXORA - PEDS III 期试验 。Brodalumab 是另一种 IL - 17 抑制剂，目前仅获 FDA 批准用于成人银屑病，头对头试验显示其疗效优于司库奇尤单抗 。一项评估 Brodalumab 治疗 12 - 17 岁中重度银屑病青少年患者的 III 期临床试验（NCT04305327）已启动，但因招募困难于 2023 年 7 月提前终止。Bimekizumab 是一种 IL - 17 抑制剂，2023 年 10 月 18 日获 FDA 批准用于治疗成人中重度银屑病 ，目前正在进行一项评估其治疗 6 - 18 岁中重度斑块型银屑病儿科患者疗效和安全性的 III 期研究（NCT06425549）。IL - 17 抑制剂常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻咽炎、念珠菌感染和注射部位反应 。使用依奇