多组学解析铁死亡（Ferroptosis）在急性肾损伤（AKI）中的传播机制及其关键调控基因GPX4/FTH1/FTL的作用

急性肾损伤（AKI）是一种高发病率和高死亡率的临床危重症，但其病理机制尚未完全阐明。华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队通过单核RNA测序（snRNA-seq）、空间转录组学和动物模型等多组学技术，揭示了铁死亡（Ferroptosis）通过GPX4、FTH1和FTL基因调控的ROS反馈环路在AKI中传播的分子机制，并发现KLF6转录因子和SPP1信号通路对铁死亡的调控作用。该研究为AKI的靶向治疗提供了新策略，成果发表于《Inflammation》。

　　

急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重症，其高死亡率与缺乏有效治疗靶点密切相关。近年来，铁死亡（Ferroptosis）——一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式——被发现在AKI中起关键作用，但其传播机制尚不明确。更棘手的是，铁死亡具有“触发波”特性，能在组织中长距离扩散，加剧肾小管损伤。这些问题使得解析铁死亡的调控机制成为AKI治疗研究的突破口。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队通过整合单核RNA测序（snRNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和染色质可及性分析（snATAC-seq）技术，结合小鼠肾缺血再灌注损伤（IRI）模型，系统研究了AKI中铁死亡的传播机制。研究团队首先利用公共数据库获取了人类AKI和健康肾脏组织的snRNA-seq数据（GSE183277），并通过10x Visium空间转录组数据（GSE183456）进行验证。动物实验采用C57BL/6小鼠建立双侧肾IRI模型，并应用铁死亡抑制剂（DFO和Fer-1）进行干预。

snRNA-seq揭示铁死亡在AKI近端肾小管（PT）中的关键作用
通过分析13例健康者和10例AKI患者的肾脏单核转录组数据，研究发现PT细胞中铁死亡活性显著高于其他细胞类型。差异基因分析显示，高铁死亡活性的PT细胞中GPX4、FTH1和FTL表达上调，这些基因与谷胱甘肽代谢和ROS反馈环路密切相关。

ROS反馈环路驱动铁死亡传播
空间转录组分析发现，GPX4、FTH1和FTL在AKI患者的PT区域呈“中心-外周”梯度分布，提示其介导了铁死亡的细胞间传播。动物实验进一步证实，IRI小鼠肾脏中GPX4和铁蛋白（Ferritin）表达显著增加，且铁死亡抑制剂可逆转这一现象。

KLF6转录因子抑制铁死亡相关基因表达
染色质可及性分析显示，KLF6通过结合GPX4、FTH1和FTL的转录起始位点（TSS）抑制其表达，从而促进铁死亡。这一发现为靶向干预提供了新方向。

SPP1信号通路调控PT铁死亡结局
细胞互作分析发现，AKI中PT细胞通过SPP1-ITGB5信号通路接收外部微环境调控信号，进一步放大铁死亡效应。伪时间轨迹分析则揭示了PT亚群在铁死亡作用下的异常分化路径。

这项研究首次系统阐明了铁死亡在AKI中的传播机制，提出GPX4、FTH1和FTL是关键调控靶点，KLF6和SPP1信号通路是潜在干预环节。这不仅深化了对AKI病理机制的认识，还为开发靶向铁死亡的新型疗法提供了理论依据。例如，临床已应用的铁螯合剂DFO可能通过抑制FTH1/FTL发挥治疗作用。未来研究可进一步探索KLF6抑制剂或SPP1拮抗剂在AKI治疗中的应用价值。