综述：噬菌体治疗尿路感染的进展与未来挑战

这篇综述系统探讨了噬菌体（phage）疗法作为抗生素替代方案在尿路感染（UTI）治疗中的潜力。文章指出，尽管噬菌体疗法在克服抗生素耐药性（如ESBL大肠杆菌）和靶向生物膜方面展现出独特优势，但其临床应用仍受限于标准化缺失（如噬菌体敏感性测试）和微生物组相互作用机制不明。作者呼吁通过随机对照试验（RCT）优化给药策略（静脉/膀胱内注射）并建立统一报告标准，以推动这一疗法走向临床实践。

　　

噬菌体治疗尿路感染：进展与挑战

引言与假设

尿路感染（UTI）全球年发病数高达4亿例，其中30%会发展为复发性感染（rUTI）。随着抗生素耐药性（如ESBL产酶菌）加剧和新型抗生素研发滞后，噬菌体疗法因其特异性裂解细菌（如大肠杆菌E. coli和肺炎克雷伯菌K. pneumoniae）的能力成为研究热点。然而，临床转化面临两大瓶颈：缺乏标准化的噬菌体敏感性测试，以及宿主-噬菌体-微生物组互作机制不清。

噬菌体疗法背景

噬菌体通过“吸附-注入-裂解”的溶菌循环精准杀灭细菌。与广谱抗生素不同，噬菌体（如尾病毒目Caudoviricetes）仅攻击特定菌株，避免肠道菌群失调。实验室研究揭示其独特优势：

• 协同抗生素：某些噬菌体（如铜绿假单胞菌噬菌体）可穿透休眠态细菌（persister cells），而抗生素对此无效。
• 逆转耐药性：当细菌通过突变外排泵（如TolC受体）抵抗噬菌体时，可能同步丧失抗生素外排能力，恢复药物敏感性。

尿路内源性噬菌体

健康人尿液中噬菌体占比超99%，其中志贺菌噬菌体SHFML-11丰度最高。有趣的是，乳酸杆菌产生的H₂O₂和低pH可能诱导溶原性噬菌体（如大肠杆菌λ噬菌体）进入裂解周期，暗示微生物组动态影响治疗效果。

临床证据

• 关键试验：一项113例前列腺手术患者的RCT显示，膀胱内注射噬菌体（10⁴-10⁵ PFU/ml）虽安全性优于抗生素，但菌落数（CFU）降低效果较差，可能与未匹配噬菌体-病原体特异性有关。
• 成功案例：1例肾移植患者通过静脉注射噬菌体（10⁹ PFU）清除ESBL大肠杆菌，4年未复发。

免疫与临床考量

膀胱内给药可降低中和抗体产生风险，但静脉注射可能引发针对衣壳蛋白的免疫应答。目前5项注册临床试验（如ELIMINATE试验NCT05488340）正探索最佳给药途径（静脉/膀胱内/联合）。

未来方向

建立噬菌体基因组数据库、开发预测性宿主范围模型，以及解析尿路病毒组-细菌组互作网络，将是推动该领域突破的关键。正如作者强调：“唯有通过标准化和RCT验证，噬菌体疗法才能从个案走向普惠。”