探秘乳腺癌 “生存密码”：FOXM1/SQLE 轴调控机制与潜在疗法

乳腺癌治疗面临诸多挑战，为探究癌细胞逃避失巢凋亡（anoikis）机制，研究人员聚焦 FOXM1与 SQLE 展开研究。结果发现 FOXM1上调 SQLE，经糖酵解抑制乳腺癌细胞失巢凋亡，该轴有望成为治疗靶点。

　　在癌症的 “战场” 上，乳腺癌无疑是女性健康的一大劲敌。据 2020 年数据显示，全球约有 230 万新增乳腺癌病例，超越肺癌成为最常见癌症类型 。乳腺癌治疗困难重重，其高度异质性使得不同亚型对治疗反应差异巨大，手术、放化疗虽有一定效果，但手术会影响患者生活质量，化疗药物不仅副作用大，还易引发耐药性，开发新疗法迫在眉睫。

癌细胞逃避凋亡的能力是肿瘤发展的关键因素，失巢凋亡作为一种特殊的程序性细胞死亡，在癌细胞脱离细胞外基质或相邻细胞时发生，但癌细胞却能通过多种机制抵抗失巢凋亡，促进肿瘤转移。在乳腺癌中，这一现象尤为突出，然而其具体机制却迷雾重重。与此同时，肿瘤的能量代谢异常，糖酵解在乳腺癌进展中扮演重要角色，可它与失巢凋亡之间的关系也尚不明确。为了揭开这些谜团，来自昌吉回族自治州人民医院的研究人员开展了深入研究。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从 TCGA 数据库获取乳腺癌 mRNA 表达数据进行生物信息学分析，筛选出目标基因和转录因子。随后进行细胞实验，培养多种细胞系，通过细胞转染改变基因表达，运用 qPCR 检测基因表达水平，利用 CCK-8 法评估细胞活力，借助流式细胞术检测细胞凋亡，采用 Western blot 分析蛋白表达，还有双荧光素酶报告基因测定和染色质免疫沉淀（ChIP）实验探究基因间的调控关系 。

研究结果如下：

• SQLE 在乳腺癌中高表达：通过对 TCGA 数据的分析，结合 qPCR 和 Western blot 实验，发现 SQLE 在乳腺癌肿瘤组织和细胞系中表达显著升高。
• SQLE 抑制乳腺癌细胞失巢凋亡：基因富集分析（GSEA）显示 SQLE 与失巢凋亡途径相关，且与促进失巢凋亡的关键基因呈负相关。细胞实验表明，敲低 SQLE 会降低细胞活力、促进细胞凋亡，而过表达 SQLE 则效果相反，证明 SQLE 能抑制乳腺癌细胞失巢凋亡。
• SQLE 通过糖酵解抑制失巢凋亡：GSEA 分析发现 SQLE 主要参与糖酵解信号通路，且与糖酵解相关基因正相关。实验显示，敲低 SQLE 会抑制糖酵解相关蛋白表达、降低细胞外酸化率（ECAR）、减少葡萄糖摄取、乳酸分泌和 ATP 合成。使用糖酵解抑制剂 2 - 脱氧葡萄糖（2-DG）处理后，oe-SQLE 对细胞活力的促进作用和对失巢凋亡的抑制作用均被削弱，说明 SQLE 通过有氧糖酵解抑制乳腺癌细胞失巢凋亡。
• FOXM₁是 SQLE 的上游转录因子：生物信息学预测结合实验验证，发现 FOXM₁与 SQLE 存在正相关，且 FOXM₁能直接靶向 SQLE。进一步实验表明，敲低 FOXM₁会抑制细胞活力、促进细胞凋亡、抑制糖酵解，而过表达 SQLE 能部分逆转这些作用，证实 FOXM₁激活 SQLE 转录，进而通过有氧糖酵解途径抑制乳腺癌细胞失巢凋亡。

研究结论指出，FOXM₁上调 SQLE，介导糖酵解抑制乳腺癌细胞失巢凋亡，FOXM₁/SQLE 轴有望成为乳腺癌治疗的新靶点。在讨论部分，研究人员表示该研究首次证实了 FOXM₁对 SQLE 的转录激活作用，填补了相关研究空白 。虽然现有研究探索了 FOXM₁在肿瘤生物学中的作用，但对其调节糖酵解和失巢凋亡的具体机制尚未系统阐明。SQLE 作为潜在治疗靶点，未来结合靶向治疗和免疫治疗等方法，有望提高乳腺癌治疗效果、克服耐药性。此外，研究还发现 FOXM₁和 SQLE 高表达可作为乳腺癌的生物标志物，用于诊断和预后评估，为精准医疗提供了新方向。