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这篇综述聚焦经皮冷冻消融（PCA）治疗脊柱转移瘤。通过系统评价和荟萃分析，发现 PCA 能有效控制局部肿瘤、缓解疼痛，且并发症率低。不过，其疗效受肿瘤位置和患者年龄影响，为临床治疗提供了重要参考。
引言
脊柱转移瘤在癌症患者中较为常见，会引发严重疼痛和残疾。传统外照射放疗（cEBRT）虽应用广泛，但对脊髓和周围器官存在毒性，还可能导致肿瘤产生放射抵抗。立体定向体部放疗（SBRT）虽更精确，但有导致椎体压缩骨折的风险 。微创经皮消融技术，如酒精、激光、微波（MWA）和射频（RFA）消融等，虽可用于肿瘤破坏，但存在血管损伤和神经损伤等风险。
经皮冷冻消融（PCA）是一种新兴治疗方法，通过冷冻和复温循环破坏肿瘤。其原理是对细胞内外微环境产生直接和间接的冷诱导效应，包括细胞脱水、细胞内晶体形成导致膜和细胞器损伤以及激活细胞凋亡等 。而且，PCA 可通过 CT 和 MRI 实时监测，能精准靶向肿瘤，同时保护邻近重要器官，还可在门诊进行，无需全身麻醉，并且具备多探头操作能力。此外，PCA 在疼痛管理方面表现出色，能直接作用于伤害感受通路，减少疼痛评分和阿片类药物依赖。不过，PCA 在最佳患者选择和治疗方案方面仍面临挑战。
材料和方法
本系统评价遵循 2020 年更新的 PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）指南，但研究方案未提前注册。
在 PubMed 和 Embase 数据库中进行全面检索，检索时间从数据库建立至 2024 年 7 月 13 日。检索词包括 “Cryoablation” AND “Spinal metastasis” 及相关同义词，完整检索策略见补充表 1。同时，查阅所选研究的参考文献列表，以找出可能遗漏的相关记录。
由两名独立 reviewers（MSF 和 SFM）筛选文章，先评估标题和摘要，再获取并评估所选记录的全文是否符合纳入标准。若有分歧，通过讨论解决，由资深作者（AM）做出最终决定 。纳入标准为：转移性脊柱肿瘤；至少 3 例患者；使用 PCA 作为主要、辅助或挽救性治疗；记录 PCA 治疗脊柱转移瘤的结果和并发症 。排除标准包括：涉及原发性脊柱病变的研究；使用其他冷冻手术技术的研究；未报告结果或并发症的研究；非英文发表的研究；非原创研究和病例报告；病例数少于 3 例的研究。
同样由 MSF 和 SFM 两名独立 reviewers 使用标准化的 Microsoft Excel 数据表从选定研究中提取数据，收集的数据包括研究特征（作者、出版年份、研究设计）、患者人口统计学信息、肿瘤特征、治疗细节、局部肿瘤控制情况、疼痛严重程度评分和并发症等。若有分歧，通过协作讨论解决。
采用 Joanna Briggs Institute 的病例系列检查表评估纳入研究的偏倚风险，该检查表专为缺乏对照组的非随机观察性研究设计。由 MSF 和 SPM 两名独立 reviewers 评估每篇文章，必要时与资深作者（AM）讨论解决分歧 。
使用 R Studio（4.1.2 版）和 “meta” 包进行荟萃分析。采用 Hozo 等人提出的方法计算均值和标准差，使用逆方差法和 DerSimonian - Laird 法合并比例和均值 。由于各研究中 PCA 手术存在异质性，采用随机效应模型报告结果。进行元回归分析以确定影响因素，通过视觉检查漏斗图评估发表偏倚。P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
结果
检索策略共获得 3676 条记录，其中 979 条为重复记录。筛选标题和摘要后，选择 140 篇文章进行全文 review。最终 9 篇文章符合纳入标准，纳入定量分析，另外通过参考文献检索又发现 2 篇相关记录 。
11 项研究中，10 项为回顾性研究，1 项为前瞻性试验。研究分别在美国（4 项）、法国（4 项）、意大利（2 项）和瑞士（1 项）进行，共涉及 229 例脊柱转移瘤患者 。患者平均年龄 61.8 岁，女性占 60.6%。转移瘤原发部位包括乳腺癌（18.6%）、肺癌（16.0%）和甲状腺癌（8.0%）等，其他原发部位占 45.0%。肿瘤最常见的位置是颈胸段（54.8%）和椎体（47.3%），36.6% 的肿瘤有硬膜外侵犯，60.6% 的病变之前接受过放射治疗（RT），患者术前平均疼痛严重程度评分为 7.0 。
PCA 的患者选择标准在不同研究中有所差异。多数情况下，纳入的患者为经一线化疗和 RT 等传统治疗后出现寡转移性疾病、耐药或复发的患者，以及拒绝或不适合开放手术的患者 。总体而言，47.5% 的手术在全身麻醉下进行，93.9% 在 CT 或 MRI 引导下进行。最常用的保护措施是热监测（42.9%）和碳隔离（42.6%），其次是水隔离（24.7%）和神经监测（11.9%）。55.4% 的患者进行了椎体水泥强化。
患者平均随访时间为 12.6 个月。在此期间，70.5% 的病例实现了局部肿瘤控制（定义为与基线 CT 或 MRI 成像相比无肿瘤生长，或在最后一次随访时 PET - CT 上消融区域内或周围无放射性示踪剂摄取） 。元回归分析显示，椎体肿瘤的存在与局部肿瘤控制率呈显著负相关，年龄与肿瘤控制率也呈负相关趋势（P = 0.055） 。
患者术后 1 天平均疼痛评分为 3.7，1 个月时为 2.4，最后随访时为 2.6 。疼痛评分从术前到术后 1 天显著降低（平均差异为 - 3.2，P < 0.0001），术后 1 天到 1 个月进一步降低 1.3 分（P < 0.0001），1 个月到最后随访时评分保持稳定（P = 0.29）。总体而言，从术前到最后随访，疼痛评分显著降低 4.5 分（P < 0.0001） 。元回归分析表明，椎体肿瘤比例越高，疼痛缓解越明显（P < 0.001），而发表年份与疼痛缓解呈负相关（P = 0.027） 。
主要并发症定义为 CTCAE 分级≥3 或根据介入放射学会（SIR）不良事件（AE）分类系统判定为主要并发症；次要并发症定义为 CTCAE 1 - 2 级或 SIR AE 分类中的次要并发症 。PCA 术后主要并发症发生率为 2.0%，次要并发症发生率为 4.8% 。主要并发症包括三度房室传导阻滞、左下肢无力、持续性轻瘫、应激性心肌病和术中心律失常等；次要不良事件共 17 例，包括 9 例短暂性神经根神经病、2 例臂丛神经损伤、2 例消融后需镇痛的疼痛、1 例短期神经失用症、1 例左股四头肌无力、1 例 T1 椎体活检针断裂和 1 例需导尿的膀胱扩张 。
多数纳入研究的偏倚风险较低，但有 2 项研究因结果报告不充分，偏倚风险较高。
讨论
脊柱转移瘤的治疗方法包括全身治疗、手术和放疗。手术虽能减压和稳定脊柱，但具有侵入性，不适合晚期体弱患者。PCA 作为一种微创替代方法，可在实时监测冰球的情况下精准破坏肿瘤，减少对周围关键结构的损伤，还能快速缓解疼痛，缩短住院时间，使患者更快恢复肿瘤治疗 。分析表明，PCA 能有效控制肿瘤、缓解疼痛，且并发症率低，多为轻微且可逆的并发症，对精心挑选的患者来说是一种有前景的治疗选择。
PCA 手术可在全身麻醉、清醒镇静或局部麻醉下进行，通过 CT 扫描和 MRI 等成像方式监测冷冻区域的形成，以确认肿瘤破坏和周围组织的保护情况。水隔离、碳隔离、热监测和神经监测等保护措施可降低手术并发症的发生率 。不过，碳隔离存在气体在硬膜外空间重新分布，难以在肿瘤和周围结构之间形成有效屏障的问题，尤其在硬膜外肿瘤压迫硬膜、空间有限的情况下；水隔离需要精确的针头放置，在骨质溶解病变且骨结构受损时操作困难，在有术后粘连或接受过放疗的患者中可能效果不佳；神经监测技术虽能检测潜在损伤，但属于被动反馈，可能导致干预延迟，只能作为辅助保护措施 。在成像引导下进行 PCA 可控制冰球边缘，但温度下降可能会影响到皮质表面，有损伤脊髓或神经根的风险。因此，需要进一步开展脊柱肿瘤病例的对比研究，以确定最有效、安全的方法。
本荟萃分析显示，PCA 的局部肿瘤控制率为 70%，与先前研究报道的 60 - 100% 范围相当 。除直接破坏肿瘤外，PCA 还可能诱导抗肿瘤和促炎效应，通过释放肿瘤特异性抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）增强免疫反应，激活树突状细胞，促进 CD4+和 CD8+ T 淋巴细胞反应，增加促炎细胞因子如 IL - 1β、IL - 6、IL - 8 和 IFN - γ 的产生 。
元回归分析表明，椎体肿瘤和老年患者的局部控制率较低。老年患者局部肿瘤控制不佳可能是由于疾病进展更严重、广泛消融能力下降以及抗肿瘤反应减弱；而椎体肿瘤预后较差可能是因为硬膜外侵犯风险增加，侵犯硬膜外空间的肿瘤通常更晚期、侵袭性更强，靠近脊髓和神经根，使得消融边缘更保守，从而降低局部肿瘤控制率 。
研究发现，PCA 术后第一天疼痛评分降低 3.7 分，术后一个月又降低 1.3 分。短期疼痛缓解可能归因于冷冻消融对骨膜和骨神经的破坏，而中期疼痛缓解主要是由于肿瘤破坏 。由于很少有研究报告 PCA 治疗前后的生活质量，因此无法对这一结果进行荟萃分析。但先前一项对接受 RT 治疗的脊柱转移瘤患者的研究发现，疼痛缓解（定义为 NRS 评分至少降低 2 分或治疗部位疼痛评分为零）与 EORTC QLQ - C30 身体功能领域的改善显著相关 。因此，本研究中观察到的平均 4.7 分的疼痛评分降低可能意味着患者生活质量有显著提高。
先前研究表明，肿瘤组织学和大小显著影响 PCA 的适用性和治疗效果。在主要为溶骨性病变中，冰球易于观察，便于评估消融效果；而在主要为成骨性病变中，骨内冰球不明显，增加了损伤邻近结构的风险 。对放疗耐药的脊柱转移瘤，如肾细胞癌、肝细胞癌、结直肠癌和非小细胞肺癌转移瘤，PCA 可能是一种有效的替代治疗选择。较小的肿瘤（≤3 - 4 cm）通常需要较少的冷冻探针，治疗反应更好，并发症率更低 。此外，年龄小于 70 岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（≤2）良好的患者，PCA 术后死亡率和并发症风险较低 。
PCA 的主要和次要并发症发生率分别为 2.0% 和 4.8%，主要是由于对神经和脊髓的热损伤。神经组织对极端温度高度敏感，PCA 使用的冰球可能穿透皮质骨，损伤邻近神经结构 。保护措施有助于降低这些风险，水隔离或碳隔离结合热监测因操作简便而最常用，更复杂的神经监测技术通常用于高风险的大肿瘤或侵犯椎管的肿瘤 。但目前研究中报告使用保护措施的文章数量较少，无法直接比较使用和未使用这些技术的并发症发生率，需要进一步研究以确定最具成本效益的保护措施，减少热损伤。
放疗是治疗脊柱肿瘤的重要方法，通过高能辐射破坏或抑制癌细胞生长 。一项系统评价发现，SBRT 的完全疼痛缓解率为 36%，1 年局部肿瘤控制率为 94% 。一项对 175 例疼痛性骨转移患者的研究比较了 PCA、RT 和联合治疗，结果显示联合治疗的完全缓解率显著高于单一治疗，PCA 单独治疗比 RT 更有效（32% vs. 11.2%，P = 0.018） 。在成本效益方面，PCA 被认为是复发性疼痛时 RT 再照射的可行替代方案，但初始 PCA 治疗在成本效益上未超过 RT 。RT 对肾、甲状腺、胃肠道系统肿瘤以及黑色素瘤和肉瘤等放疗耐药肿瘤的疗效较差，局部控制失败率较高；而 PCA 在实现局部肿瘤控制方面似乎不受肿瘤组织学的影响，在疼痛管理方面应用更广泛 。此外，放疗引起的炎症和纤维化会影响对残留肿瘤组织和治疗相关重塑的影像学鉴别，而冷冻消融产生的消融区域边界清晰，围手术期水肿较少 。而且，RT 受累积剂量阈值限制，常无法重复治疗，而 PCA 可重复进行，不存在剂量累积问题，这对需要多次干预治疗多灶性或复发性疾病的脊柱转移瘤患者尤为有利。
与 RFA 相比，PCA 具有一些优势，如可使用多个探头形成重叠消融区域，对成骨性转移瘤的治疗效果更好，而 RFA 可能因高阻抗而失败 。先前一项系统评价研究报告，RFA 的并发症发生率约为 16%，而本研究中 PCA 的并发症发生率为 6.8% ，这可能是因为 PCA 的冷冻诱导损伤对神经血管结构的损害小于热消融方法。RFA 联合骨水泥成形术的优势在于手术时间短，消融时间为 1.5 - 9 分钟，平均总手术时间为 40 - 60 分钟 ，且消融后可立即注射骨水泥；而 PCA 的冰球需要先解冻，过程漫长且不可预测。
MWA 是一种微创技术，通过向肿瘤组织传递电磁微波破坏肿瘤。先前的系统评价报告，多项研究中 MWA 的局部肿瘤控制率超过 80% 。MWA 的优势包括对组织阻抗变化和灌注介导的冷却效应敏感性较低，能达到更高的肿瘤内温度 。但在脊柱应用中也存在问题，如成像上消融边缘不清晰，在敏感神经结构附近快速、高功率的能量传递增加了神经损伤的风险 。一项研究发现，MWA 的并发症发生率为 27.4%，高于 RFA 的 10.9% 。
这些结果表明，PCA 在治疗脊柱转移瘤方面比 RFA 和 RT 具有一定优势，但仍需进一步的直接比较研究，以更好地明确和理解它们的相对益处。
本研究存在一些局限性。检索仅使用了 PubMed 和 Embase 数据库，覆盖范围有限，虽排除了 Cochrane Library 和临床试验注册中心等来源，但遗漏研究的数量可能较少 。纳入的文章临床适应症差异较大，可能引入显著的混杂偏倚。纳入研究多为回顾性设计，无法考虑先前治疗、合并症和体能状态等关键变量，可能存在未测量的混杂因素影响结果 。研究数量较少且样本量小，可能导致选择偏倚，降低统计效力 。不同研究在干预方法、患者选择标准、保护措施和成像方式等方面存在显著异质性，影响研究结果的普遍性 。部分患者在多个研究中重复出现，可能导致数据重叠和结果偏差 。随访时间的差异可能影响肿瘤控制和疼痛结果的报告，疼痛评估方法的不同（如 VAS 和 NRS）受主观因素和文化影响，可能引入偏倚 。此外，大多数患者先前接受过化疗或 RT 等治疗，可能影响 PCA 的疗效和安全性结果 。这些因素限制了研究结果的普遍性，强调了需要进行更标准化的前瞻性研究。
结论
本系统评价表明，对于特定患者，PCA 可能是治疗脊柱转移瘤的可行方法。在 229 例患者中，PCA 实现了 70.5% 的局部肿瘤控制率，疼痛评分从术前的 6.98 显著降低到最后随访时的 2.62（平均随访 12.5 个月） 。PCA 的微创性和较低的并发症率（主要并发症 2%，次要并发症 4.8%）突显了其安全性 。虽然 PCA 在脊柱转移瘤的治疗中显示出潜力，能缓解疼痛并控制局部肿瘤，但仍需要设计良好的随机对照试验，直接比较其与当前标准治疗的疗效、安全性和长期结果。
