结核分枝杆菌MabA(FabG1)强效抑制剂的发现与抗耐药机制研究

为解决结核分枝杆菌(Mtb)耐药株激增的临床困境，研究人员通过大规模虚拟筛选(1,792,771种化合物)结合分子对接、全原子分子动力学模拟和MM/PBSA结合自由能计算，鉴定出48个针对脂肪酸合成酶II系统(FAS-II)关键酶MabA的新型抑制剂，其中47种化合物结合活性显著优于已知抑制剂compound 29，为克服结核病耐药性提供了创新药物设计策略。

　　

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)耐药株的爆发对全球结核病防治构成严峻挑战。作为细菌细胞壁关键成分，分枝菌酸(mycolic acids)的合成依赖于脂肪酸合成酶I(FAS-I)和II(FAS-II)双系统。研究团队聚焦FAS-II系统中的β-酮脂酰-ACP还原酶MabA(FabG1)——该酶在脂肪酸生物合成第二步催化分枝菌酸链延伸反应，已成为抗结核药物开发的新靶标。

通过整合七大数据平台的1,792,771种化合物，采用多尺度计算生物学方法：首先进行分子对接初筛，随后通过全原子分子动力学模拟评估复合物稳定性，最终利用MM/PBSA方法精确计算结合自由能。研究发现48个先导化合物分属五大结构类别，其结合活性均优于目前唯一报道的抑制剂compound 29（47个化合物MM/PBSA值显著更高）。

这项突破性工作不仅揭示了MabA蛋白的潜在药物结合口袋特征，更为设计靶向分枝菌酸合成通路的新型抗结核药物提供了理论框架，对解决多重耐药结核病(MDR-TB)治疗难题具有重要转化价值。