从药效团预测探寻制药新可能：筛选 M3选择性毒蕈碱受体拮抗剂的集成策略

毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）的 M3亚型与多种疾病相关。研究人员开展筛选 M3选择性抗毒蕈碱药物的研究，构建模型筛选分子。结果显示分子 45255447 在 M3 mAChR 结合口袋最稳定，有望用于治疗相关疾病。

　　毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）分布于中枢神经系统、外周神经系统、神经突触以及自主神经节，它与 G 蛋白偶联，参与调控运动控制、心律、平滑肌收缩舒张以及腺体分泌等一系列生理功能。毒蕈碱受体共有 M₁ - M₅五种亚型，其中 M₃亚型（M₃ mAChR）因与肠易激综合征、膀胱过度活动症和慢性阻塞性肺疾病相关备受关注。

为利用虚拟筛选技术找到 M₃选择性抗毒蕈碱药物，研究人员构建了一个包含五个特征的三维定量构效关系药效团模型，该模型相关系数达 0.962，均方根偏差为 0.728 ，且通过了 99% 置信水平的费舍尔随机化检验。研究人员计算筛选出的活性分子的药代动力学性质以评估其成药可能性，并将它们柔性对接至具有特定结合口袋的受体上，进而得到 M₃选择性 mAChR 拮抗剂。

对于筛选出的先导候选分子，研究人员通过计算分子力学广义玻恩表面积结合自由能确定其最佳构象，以便进行分子动力学研究。研究生成的结构数据显示，编号为 45255447（PubChemID）的分子在 M₃ mAChR 结合口袋中最为稳定，后续可通过湿实验分析进一步探究其治疗潜力。