构建成人药代动力学模型，精准模拟青少年心衰患者皮下呋塞米给药方案

在儿童心衰（HF）治疗中，呋塞米（furosemide）给药方案不明。研究人员开发群体药代动力学（popPK）模型，模拟 12 - 17 岁青少年皮下呋塞米给药。结果支持 80mg 剂量方案，为临床用药提供依据。

　　心力衰竭（Heart Failure，HF）在儿童群体中的发病率不容小觑，美国每年有 11,000 - 14,000 名儿童因 HF 住院，且儿童 HF 患者死亡率更高，医疗资源消耗更大。对于 HF 合并容量超负荷的患者，袢利尿剂如呋塞米常用于缓解充血症状，但在儿童中，呋塞米的用药数据有限，受多种因素影响，剂量选择和用药反应难以把控。特别是对于无法通过手术矫正的先天性心脏病患儿，治疗需求远未满足。

Furoscix?（皮下注射用呋塞米）作为一种新型缓冲制剂，在成人慢性 HF 治疗中展现出良好的耐受性和生物利用度。然而，其在儿童或青少年 HF 患者中的适宜给药方案并不明确。为了解决这一问题，杜克临床研究所以及杜克大学医学院等机构的研究人员 Christoph P. Hornik、Henry P. Foote 等人开展了一项研究，旨在开发群体药代动力学（Population Pharmacokinetic，popPK）模型，确定适用于青少年 HF 患者的皮下呋塞米给药方案，相关研究成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》杂志上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：
首先，收集 15 名成年慢性 HF 患者在随机 II/III 期研究（NCT02329834）中静脉或皮下注射呋塞米后的样本，用于构建成人 popPK 模型。其次，运用非线性混合效应模型（NONMEM）进行模型开发，并通过向前引入和向后剔除的方法确定协变量。最后，通过自举重采样（Bootstrapping）对模型进行验证，并利用体型校正（Allometric Scaling）将成人模型转换到青少年群体，模拟不同体重青少年的药代动力学特征。

研究结果如下：

1. 成人患者特征：参与药代动力学分析的 15 名成人患者，中位年龄 69 岁，93.3% 为男性。
2. 成人 popPK 模型开发与验证：研究发现，呋塞米的药代动力学数据用二室线性药代动力学模型（Two - Compartment Model）描述最佳，该模型包含以 eGFR 为协变量的消除清除率（CL）方程等。模型参数估计精确，个体间变异性（IIV）在可接受范围内，视觉预测检查（Visual Predictive Check）等也显示模型拟合良好。
3. 儿科缩放与给药模拟：模拟 1000 名青少年的血浆呋塞米浓度 - 时间曲线发现，与 70kg 成人相比，青少年体重越轻，暴露量越高。模拟的青少年呋塞米清除率为 1.55mL/min/kg。不同体重组青少年的药时曲线下面积（AUC_{0 - 24}）和最大血药浓度（C_max）不同，体重 42.5 - 50.0kg 的青少年 AUC_{0 - 24}和 C_max比成人高 20% 以上；体重 > 60 - 70kg 的青少年与成人相近；体重 > 50 - 60kg 的青少年比成人高不到 20% 。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的二室成人 popPK 模型，其呋塞米药代动力学参数与先前发表的值一致。通过体型校正模拟 12 - 17 岁、体重≥42.5kg 青少年的药代动力学特征，发现体重 > 50 - 60kg 和 > 60 - 70kg 的青少年，模拟的 AUC_{0 - 24}与成人相似（在 20% 以内）；体重 42.5 - 50.0kg 的青少年暴露量虽更高，但仍在成人和儿童推荐剂量下的暴露范围内。总体而言，这些结果支持 12 - 17 岁、体重≥42.5kg 的心衰青少年使用 80mg 皮下呋塞米（首小时 30mg，随后 4 小时以 12.5mg/h 输注）的固定剂量方案。

不过，本研究也存在一定局限性，如依赖成人模型缩放，未开展前瞻性儿科临床研究；模型中儿科药代动力学参数固定为典型成人值，可能无法代表 eGFR 差异较大的个体；样本量较小且儿科给药模拟未考虑 IIV 等。尽管如此，该研究为青少年 HF 患者皮下呋塞米的临床用药提供了重要参考，其构建的模型框架对预测目标暴露量有潜在价值，后续仍需进一步研究来完善对青少年皮下呋塞米药代动力学的认识。