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本文聚焦性别差异在心血管、代谢和免疫功能方面对健康与疾病的影响。从胎儿期到成年，性别差异贯穿始终，影响多种疾病的发生发展。揭示其潜在机制，对制定针对性预防和治疗策略（如针对慢性肾脏病、心血管疾病等）意义重大。
A. 引言
性别二态性是动物和人类解剖生理学的基本特征，但在生物医学研究中却长期被忽视。早期研究已显示性别差异的重要性，如 18 - 19 世纪对公鸡睾丸的研究，以及 1921 年关于 “长胡须女性糖尿病” 的报道等。直到 20 世纪 70 - 90 年代，相关研究才逐渐增多，人们开始认识到生理功能中的性别差异，尤其是心血管疾病发病率和死亡率在男女之间的显著差异，男性心血管疾病的发生率通常高于绝经前女性。
性别（sex）由生殖器官和染色体组成决定（女性为 XX，男性为 XY），并受性腺类固醇激素影响，是一种生物学特征；而性别（gender）则是一个社会心理概念，包含年龄、行为、文化等因素 。人体细胞的性别由性染色体决定，在完整机体中还受性腺类固醇激素作用，因此在心血管、代谢和免疫功能等方面会出现性别二态性。
20 世纪 80 年代人类心血管疾病流行病学研究提高了人们对心血管和代谢功能性别差异的认识。1993 年美国国立卫生研究院（NIH）振兴法案通过，要求联邦资助的研究在人体临床试验中纳入女性。此后，相关临床和流行病学研究增加，推动了临床前动物研究，发现了正常和高血压动物在全身血压和血管功能方面的性别二态性 。尽管如此，临床护理方面的改善仍滞后，女性心血管疾病仍存在诊断不足、治疗不足和研究不足的问题。本文旨在探讨心血管、代谢和免疫功能的性别二态性及其在健康和疾病发病机制中的作用，提高人们对生物性别在相关疾病发生和死亡中重要性的认识。
B. 胎儿性别对妊娠期心血管代谢并发症的影响
妊娠期高血压疾病的特征
妊娠期高血压疾病（HDP）影响 5 - 10% 的妊娠，是全球范围内母婴发病率和死亡率的主要原因之一。它涵盖多种情况，包括慢性高血压（HT）、白大衣高血压、妊娠期高血压、子痫前期、子痫、HELLP（溶血、肝酶升高和血小板减少）综合征等 。慢性高血压在妊娠前或妊娠 20 周前被检测到，而妊娠期高血压和子痫前期在妊娠 20 周后诊断。白大衣高血压在临床环境中血压升高，非临床环境中正常，但早期白大衣高血压可能进展为妊娠期高血压或子痫前期。妊娠期高血压是妊娠期间新出现的高血压，且无蛋白尿或其他器官损伤，产后 3 个月内血压通常恢复正常，但也可能进展为子痫前期。子痫以抽搐为特征，HELLP 综合征与胎盘功能障碍有关，可导致多种严重并发症，常需早产。
HDP 会给母婴带来严重的短期和长期并发症。短期并发症包括产妇早产、胎盘早剥、肺水肿、肾衰竭、子痫等，胎儿则面临宫内生长受限（IUGR）、早产、新生儿重症监护病房入院和围产期死亡等风险。长期来看，有 HDP 病史的女性日后患慢性高血压、心血管疾病和中风的风险显著增加，后代在成年后患代谢综合征、高血压和心血管疾病的易感性也更高。
子痫前期的发病机制
子痫前期是 HDP 中导致母婴发病率和死亡率的主要原因，是一种异质性、多因素疾病，根据诊断孕周不同分为早发型（<34 周）、晚发型（≥34 周）和产后子痫前期 。早发型子痫前期主要由胎盘灌注不足引起，与螺旋子宫动脉重塑不良有关；晚发型子痫前期胎盘形成正常，但绒毛间隙拥挤，导致胎儿 - 胎盘需求增加 。在子痫前期发展的第二阶段，两种类型均以血管生成失衡、内皮功能障碍、氧化应激和炎症为特征。患有孕前 1 型或 2 型糖尿病或妊娠期糖尿病的女性患子痫前期的风险增加，这与高血糖诱导的内皮功能障碍、炎症和氧化应激有关。
一项纳入超过 1000 万参与者的大型荟萃分析表明，患子痫前期的女性发生复合不良心血管结局的风险增加两倍以上，患心血管疾病死亡、肾功能损害和代谢综合征的风险也显著增加 。早发型子痫前期患者发生复合不良心血管结局、肾功能损害和代谢综合征的风险比晚发型子痫前期患者更高。
胎儿性别与妊娠
妊娠期间，母体先天免疫细胞与胎盘细胞之间维持着紧密调节的平衡，以耐受半同种异体胎儿和胎盘 。当这种平衡被打破，先天免疫细胞异常激活，会导致滋养层细胞功能和胎盘形成不足，引发子痫前期，尤其是早发型子痫前期。此时，炎症水平升高，促炎因子如肿瘤坏死因子（TNF） - α、白细胞介素（IL） - 6 和 IL - 1β增加，抗炎因子 IL - 10 减少。
胎儿性别对妊娠维持和结局有重要影响。例如，男性胎儿在妊娠 20 周及以后往往更大，出生结局比女性胎儿更差 。男性后代在身体成分上也有显著差异，脂肪和瘦肉质量百分比更高，且更容易受母亲孕期体重指数和体重增加的影响。此外，男性胎儿在整个妊娠期表现出更强的促炎免疫反应，而女性胎儿与更高水平的调节性细胞因子相关。男性胎儿感染、早产和胎儿死亡的风险更高，孕妇怀有男性胎儿时，患妊娠期糖尿病、巨大儿、胎膜早破、剖宫产和其他分娩并发症的风险也增加。
这些性别差异的潜在机制可能与性染色体（XX 与 XY）和性类固醇激素（雄激素、孕激素和雌激素）有关 。妊娠中期开始，睾酮的短暂升高可能影响性别特异性妊娠结局，但在雌激素缺乏的小鼠中，胎盘和胎儿生长没有差异，表明雌激素可能不是妊娠性别差异的潜在机制 。不过，雌二醇在妊娠血管生成、胎盘发育和血管适应中起重要作用，子痫前期患者母体循环中雌二醇水平较低。
胎儿性别与 HDPs
胎儿性别对 HDP（包括子痫前期）风险的影响存在相互矛盾的证据，但也有一些性别差异的报道。男性胎儿会增加孕妇患妊娠期糖尿病的风险，而妊娠期糖尿病是子痫前期的危险因素 。一项荟萃分析表明，胎儿性别的影响取决于孕周，女性胎儿与早发型和早产子痫前期的发生率较高有关，而在足月子痫前期的发生率上没有性别差异 。此外，研究还发现男性胎儿与子宫动脉阻力增加有关，女性胎儿在子痫前期、胎儿生长受限或自发早产的孕妇中，孕早期舒张压较高，但孕晚期男性胎儿会导致舒张压更高 。在胎盘形态方面，子痫前期女性胎盘绒毛中增殖性滋养层细胞百分比增加，伴有过多合体滋养层脱落，而男性胎盘无此差异 。这些差异可能与母体炎症增加有关，导致妊娠结局更差。
解释子痫前期胎盘形成受损中性别差异的机制包括孕早期男性胎盘中人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平较低，可能受男性胎盘较高孕激素水平抑制，影响着床 。hCG 在子宫胎盘血管生成和母体免疫系统调节中也起重要作用。子痫前期与未来心血管代谢疾病风险增加密切相关，但具体机制尚不清楚，可能涉及炎症、代谢和血管生成等相关信号通路 。鉴于胎儿性别在妊娠和 HDP 中的重要作用，制定个性化、性别特异性的胎儿监测和治疗策略，对确保母婴安全和预防未来疾病至关重要。
C. 肥胖、2 型糖尿病和心血管代谢疾病
肥胖和 2 型糖尿病（T2DM）在全球范围内的患病率急剧上升，男性通常在较低的体脂率和更年轻的年龄被诊断出患病，这可能与男性内脏和肝脏脂肪量较高、外周胰岛素敏感性较低有关 。虽然在某些文化和地区，女性肥胖更为常见，但总体上男性患糖尿病的人数更多。两条 X 染色体与更高的肥胖率有关，可能是通过增强参与体重增加且逃避 X 染色体失活的基因表达 。绝经与体重增加风险增加有关，这是由于基础代谢率和能量消耗下降以及雌激素缺乏导致的食欲增加 。身体质量指数（BMI）可能低估绝经后女性的体脂率，高达 40% 的绝经后女性受骨量减少性肥胖影响。
性别差异在肥胖和糖尿病的表型、临床结局中起作用，这是由遗传、表观遗传和激素因素在病理生理、临床表现、诊断和治疗反应等方面的影响导致的 。女性在一生中经历的心血管代谢负担更大，这源于性激素变化、体脂分布和生殖相关事件 。此外，心理社会文化因素和环境导致的性别差异，如行为、生活方式（尤其是营养和体育活动）以及对预防和治疗的态度，也会影响肥胖和 T2DM 的发展和进展。胎儿期的营养不良和营养过剩会对后代日后患肥胖和 T2DM 及其并发症的风险产生性别二态性影响。
女性在绝经前似乎受到性激素的保护，不易患心血管代谢疾病，但绝经后雌激素水平下降，她们患葡萄糖和脂质代谢紊乱的风险增加，同时亚临床炎症风险升高，导致心血管疾病风险因素增加 。在诊断为糖尿病前期或糖尿病时，女性比男性承担更大的风险因素负担，尤其是肥胖和高血压 。社会经济因素、教育程度和心理社会压力在女性糖尿病风险中可能起更重要的作用。妊娠可能揭示出先前存在的亚临床代谢异常，导致妊娠期糖尿病的诊断，而妊娠期糖尿病是女性进展为 T2DM 的最主要风险因素 。此外，育龄期未诊断或已诊断 T2DM 的女性人数正在增加，孕前糖尿病女性的妊娠计划和孕前护理面临挑战，使母婴面临急性和长期并发症的风险。
心血管并发症是肥胖和 T2DM 患者的主要死因，男女之间存在重要差异 。虽然男性糖尿病患者心血管死亡的绝对风险较高，但女性糖尿病患者的相对风险更大 。然而，最近的研究表明，男女之间的心血管风险相当 。更年期过渡期间，动脉粥样硬化风险增加，与胰岛素抵抗、炎症、内皮功能障碍、血脂异常、血压升高和体重增加有关 。不幸的是，女性糖尿病患者的心血管风险往往被低估，在许多研究中，她们在控制重要风险因素（如低密度脂蛋白胆固醇、血压或糖化血红蛋白（HbA1c））方面的达标率较低，且在心血管风险临床试验（CVOTs）中的代表性不足 。尽管新型药物（如钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体类似物或双激动剂）对心血管、肾脏和代谢有益，但女性使用这些药物的频率较低 。心力衰竭（尤其是射血分数保留的心力衰竭）在肥胖或糖尿病女性中比男性更常见，SGLT2 抑制剂可明显减轻疾病负担，改善老年女性的生活质量。此外，近期研究发现，肠促胰岛素类似物在女性中比男性诱导更多的体重减轻，这可能与这些药物减少情绪化进食的作用有关，也可能涉及其他性别特异性生物学因素。
总体而言，肥胖和糖尿病存在许多临床相关的性别差异，但对其潜在病理生理机制的理解仍存在重大差距，这阻碍了性别特异性精准疾病预防和治疗方法的发展。
D. 生物性别在心脏疾病免疫学方面的影响
越来越多的数据表明，免疫反应在心脏疾病的发展中起主要作用。持续的炎症对心脏有害，炎症反应可能促进心力衰竭（HF）的发生 。免疫反应激活和促炎因子会抑制心脏收缩力，而心脏收缩功能受损是 HF 和猝死的主要风险因素 。炎症因子的释放可导致全身炎症状态，引起相邻和远处器官的功能障碍和 / 或损伤，这在多种心血管代谢疾病中常见，也是 COVID - 19 中男性偏向性心血管并发症的潜在原因 。
绝经前女性和男性在炎症标志物方面存在显著差异，绝经后且未接受激素治疗时，这些差异会减弱 。在心脏疾病中，炎症基因和通路的转录组调控也存在显著性别差异 。例如，在人类压力超负荷诱导的左心室肥厚中，男性和女性的分子过程调节不同，男性更常发生的适应不良性心脏重塑与炎症标志物的更大激活有关 。对人类心肌细胞特异性基因调控的分析表明，两个炎症相关基因与心脏功能（通过射血分数评估）呈负相关，且这种效应具有男性特异性 。
在实验小鼠中，采用横向主动脉缩窄（TAC）方法造成压力超负荷条件下的研究也显示出炎症基因和通路的性别偏向性调节 。缺乏雌激素受体（ER）β的雌性小鼠在压力超负荷时，心脏转录组反应显示炎症基因和通路增加，表明雌激素及其 ERβ在严格调节炎症反应中起重要作用 。
绝经相关的雌激素下降被认为与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和靶器官损伤的发展有关，且与循环炎症标志物（如 TNFα、IL - 6 和纤溶酶原激活物抑制剂 - 1）升高有关 。这些炎症介质中的几种，特别是纤溶酶原系统，已被认为是 COVID - 19 易感性的常见风险因素 。在实验动物中，切除卵巢去除雌激素会导致炎症水平升高，而外源性给予雌激素可减轻这些影响，降低循环细胞因子（如 TNFα、IL - 1β和 IL - 10）水平 。在分子水平上，雌激素通过抑制核因子 κB（NFκB）的 DNA 结合能力，对其活性产生抑制作用，从而下调 NFκB 靶基因（包括 TNFα和 IL - 6）的激活 。此外，雌激素有助于提高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低低密度脂蛋白胆固醇水平，可能发挥抗炎作用。
E. 慢性肾脏病中心血管风险的性别差异
肾脏结构和功能的性别二态性
心血管 - 肾脏 - 代谢（CKM）健康描述了代谢风险因素、慢性肾脏病（CKD）和心血管系统之间紧密交织的关系。CKD 是一种全球流行病，CKD 患者是心血管疾病和死亡的高风险人群，且风险随 CKD 进展呈指数增加 。在 CKM 综合征中，心血管疾病的性别差异是 CKD 中 CVD 发病机制科学理解的一个主要空白。
一般来说，男性肾脏往往比女性肾脏更大、更重，具有近端小管肥大、线粒体含量更高、总肾单位数量更多和独特的转运体表达 。相比之下，女性儿童的肾小球比年龄匹配的男性儿童更大 。动物研究表明，女性肾脏在较低的动脉血压下排泄与男性相似量的尿钠 。肾小管转运体的相对丰度存在性别差异，这可能影响对肾毒性暴露的易感性 。例如，女性近端肾小管中主要转运体钠 / 氢交换体 3 的数量低于男性，而女性大鼠远端肾小管中钠 / 氯共转运体和上皮钠通道的丰度高于男性 。
性激素可能对肾脏发育有显著影响，进而影响长期肾脏健康 。例如，给雌性小鼠注射睾酮会使肾脏重量增加，主要是由于肾小球和肾小管的肥大导致皮质增厚 。在肾切除的大鼠中，雄性残余肾脏的生长速度比雌性大鼠快得多 。虽然睾酮可能起作用，但监测肾系膜细胞增殖发现睾酮无明显影响，而雌激素对细胞增殖有适度影响，并减少总体胶原蛋白合成 。
肾脏疾病的性别差异
对健康人群的研究表明，男性估计肾小球滤过率（eGFR）随年龄下降的速度比女性快 。观察性研究显示，CKD 早期阶段（如 1 - 2 期）在男性中更常见，主要是由于白蛋白尿增加；而更晚期的 CKD（如 3 - 5 期）总体上在女性中更普遍 。女性 CKD 进展比男性慢，但这可能仅限于绝经前 。其他研究表明，女性性别和绝经与 CKD 进展的优势或风险无关 。这些相互矛盾的结果可能反映了结局定义的差异、性别特异性因素的纳入差异以及生活方式和环境因素（如饮食和药物依从性、身体活动水平、社会经济地位和医疗保健获取）的不同。
心血管 - 肾脏 - 代谢综合征的性别差异
使用美国国家健康和营养检查调查（1988 - 2018 年）的全国代表性数据，对 33868 名美国成年人进行评估，发现虽然 CKM 严重程度加重与所有参与者的全因死亡率相关，但女性 CKM 3 期的发病率低于男性，却在多系统 CKM 功能障碍的各个阶段面临更高的死亡风险 。这凸显了确定导致心血管、肾脏和代谢系统联合功能障碍机制的必要性，以减少多器官疾病风险中基于性别的差异。
肾脏疾病中心血管风险的性别差异：流行病学
CKD 儿童中也存在心血管风险的性别差异。CKD 儿童的死亡率比普通人群高 30 多倍，女孩的死亡率显著高于男孩 ，心血管并发症是最常见的死因 。在接受肾脏移植的儿童中，尽管总体死亡率下降，但心血管疾病导致的死亡比例在女孩中仍高出约 20% 。患有晚期 CKD 的女孩比男孩更容易发生血管僵硬，且这种差异在接受肾脏移植后仍然存在，可能导致女孩肾衰竭死亡率更高 。
在成年人群中，一般人群中女性的生存优势在肾衰竭时消失，女性患者因心血管疾病死亡的人数更多 。一项涉及近 100000 名 CKD 参与者的荟萃分析显示，CKD 人群中男性心血管死亡风险略高于女性，但差异接近显著 。一项对超过 200 万人的汇总分析表明，男性在所有 eGFR 水平下心血管和全因死亡率都较高，但女性 eGFR 下降时心血管死亡风险增加更明显 。在 CKD 早期，女性心血管风险低于男性，但在 eGFR 较低水平时这种差异减小 。例如，一项瑞典研究发现，3 - 5 期 CKD 患者中，男性心血管死亡率比女性高 20%，但在
