综述：膀胱癌中的性别差异：理解生物学和临床意义

这篇综述深入探讨了膀胱癌(BC)中显著的性别差异现象，系统阐述了性染色体(X/Y)、性激素(AR/ER)、免疫微环境(CD8+ T细胞、MDSCs)等"生物性别变量"(SABV)如何通过肿瘤内在和外在机制影响BC的发生发展，强调将性别因素纳入精准医疗可优化诊疗策略。

　　

膀胱癌中的性别差异：理解生物学和临床意义

摘要
膀胱癌(BC)作为全球第六大男性高发癌症，男性发病率是女性的4倍，这种性别差异不能仅用环境因素解释。最新研究发现性染色体互补(XX/XY)、性激素信号(雄激素/雌激素)和免疫微环境的性别特异性调控共同塑造了BC的生物学特征。多组学和人工智能技术的应用正推动性别特异性诊疗策略的发展。

组织学和分子病理学
90%的BC为尿路上皮癌(UC)，分为非肌层浸润性(NMIBC)和肌层浸润性(MIBC)。分子分型显示管腔型(FGFR3突变)、基底型(TP53突变)和神经内分泌型(RB1/TP53共突变)亚型具有不同的免疫特征。端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变是跨亚型的共同特征，可作为尿液检测标志物。值得注意的是，免疫检查点抑制剂(ICI)疗效与肿瘤突变负荷和PD-L1表达相关，但与分子亚型无关。

临床管理差异
女性患者因血尿症状易被误诊为尿路感染(UTI)，导致诊断延迟。治疗选择包括经尿道切除术(TURBT)、卡介苗(BCG)灌注、根治性膀胱切除术等，但现有方案未考虑性别差异。值得注意的是，转移性BC采用抗体偶联药物enfortumab vedotin联合pembrolizumab可将中位生存期从16个月延长至32个月。

风险因素的性别效应
吸烟使BC风险增加2-4倍，近年女性吸烟相关BC占比升至50%。雄激素通过经典核受体(AR)和非经典膜受体(mAR-SLC39A9)双重途径促进BC，而雌激素受体(ERα)具有保护作用。Schistosoma haematobium寄生虫感染通过慢性炎症诱发鳞癌，而反复UTI可能通过IL-17介导的炎症增加MIBC风险。

性染色体直接调控机制
"四核心基因型"(FCG)小鼠模型证实：

1. Y染色体缺失(LOY)通过破坏T细胞功能促进免疫逃逸
2. X染色体编码的KDM6A(UTX)通过调控CDKN1A和PERP发挥抑癌作用
3. 性染色体效应(SCE)与性激素效应(GHE)存在协同作用(HR=12.39)

免疫微环境的性别偏见
雄激素通过上调TCF7促进CD8⁺ T细胞耗竭，而LOY肿瘤对PD-1治疗更敏感。女性患者肿瘤中：
• 高表达细菌应答相关基因
• CD163⁺ M2型巨噬细胞分泌CXCL13
• 胶原基因活跃的成纤维细胞增多

新兴研究方向
单细胞测序发现男性BC细胞周期更活跃，而女性高表达EGR2/3抑癌基因。尿液微生物组分析显示女性富含乳酸杆菌(抗UTI)，男性则以棒状杆菌为主。磺基转移酶SULT1A1 His213突变仅降低女性BC风险，体现代谢通路的性别差异。

未来展望
跨性别群体研究显示，跨性别BC患者死亡风险是顺性别者的2.86倍，提示需要超越二元性别框架。整合空间组学和图神经网络等AI技术，将推动建立考虑个体化性别特征的精准医疗体系。