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高尿酸血症与心血管疾病关联密切，为探究其相关心血管疾病发病机制及寻找新治疗靶点，研究人员开展 JAK2/STAT3/HMGCS2 信号通路在高尿酸血症致心肌细胞线粒体功能障碍中作用的研究，发现该通路可改善高尿酸血症所致心脏损伤，为治疗提供新策略。
在医学领域，高尿酸血症就像一颗隐藏在暗处的 “定时炸弹”，悄然威胁着人们的心血管健康。近年来，越来越多的研究发现，高尿酸血症与高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病紧密相连，已然成为第四大心血管危险因素。可尿酸究竟是如何一步步破坏心脏功能的呢？这一谜题就像一团迷雾，困扰着众多科研人员。为了揭开这层神秘面纱，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。
研究人员采用了多种技术方法来深入探究。首先通过建立高尿酸血症小鼠模型，对心肌组织进行 RNA 测序（RNA-seq），从基因层面寻找潜在的关键因素。同时，利用细胞转染技术，对 AC16 心肌细胞和 HEK-293 细胞进行处理，改变相关基因的表达水平，以此研究基因之间的调控关系 。还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）等技术，分别从蛋白质和 mRNA 水平检测相关指标的变化。
下面来看看具体的研究结果：
- 尿酸对心肌细胞线粒体功能、氧化应激和 HMGCS2 表达的影响：研究人员发现，尿酸处理 AC16 细胞后，线粒体裂变相关蛋白 FIS1 表达增加，而融合相关蛋白 MFN1 和 MFN2 表达减少，线粒体形态发生明显改变，变得更加碎片化。同时，线粒体膜电位降低，氧化应激水平升高，ATP 生成减少。在高尿酸血症小鼠模型中，通过 RNA 测序筛选出差异表达基因，其中 HMGCS2 基因表达显著上调，在细胞实验中也得到了验证，即尿酸处理 AC16 细胞可增加 HMGCS2 蛋白表达。
- HMGCS2 基因敲低的作用：为了验证 HMGCS2 在尿酸诱导的线粒体功能障碍和氧化应激中的作用，研究人员利用 HMGCS2 siRNA 敲低 AC16 细胞中的 HMGCS2 表达。结果显示，敲低 HMGCS2 后，尿酸诱导的线粒体裂变受到抑制，线粒体膜电位得以恢复，氧化应激水平降低，ATP 生成也有所回升，这表明 HMGCS2 在尿酸诱导的心脏功能障碍中起着关键作用。
- 尿酸激活 JAK2/STAT3 通路对 HMGCS2 表达的调控：研究发现，尿酸能够激活 AC16 细胞中的 JAK2/STAT3 信号通路，使 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平升高。通过一系列实验，包括双荧光素酶报告基因实验等，证实了 STAT3 可以结合到 HMGCS2 启动子区域，调控其转录表达。具体来说，尿酸诱导 IL-6 表达增加，进而激活 JAK2/STAT3 通路，活化的 STAT3 促进 HMGCS2 表达。
- STAT3/HMGCS2 轴的关键作用：进一步研究 STAT3/HMGCS2 轴的功能，研究人员构建了 STAT3 敲低和 HMGCS2 过表达的 AC16 细胞模型。结果表明，STAT3 敲低可减轻尿酸诱导的线粒体裂变、功能障碍、氧化应激和 ATP 消耗，而 HMGCS2 过表达则会抵消这些作用，说明该轴在高尿酸血症诱导的线粒体功能障碍和氧化应激中起着重要作用。
- JAK 抑制剂的作用及 HMGCS2 过表达的影响：使用 JAK 抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）处理尿酸诱导的 AC16 细胞，发现其能显著降低 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平，减少 HMGCS2 和 FIS1 的表达，恢复 MFN1 和 MFN2 的表达，缓解线粒体裂变和功能障碍，降低氧化应激水平，增加 ATP 生成。然而，HMGCS2 过表达会削弱鲁索替尼的这些治疗效果，表明 JAK2 可能通过激活 STAT3/HMGCS2 信号轴参与尿酸诱导的线粒体功能障碍和氧化应激。
- JAK 和 STAT3 抑制剂对高尿酸血症小鼠的影响：在高尿酸血症小鼠模型中，给予 JAK 抑制剂鲁索替尼和 STAT3 抑制剂 S3I-201 进行干预，以别嘌醇作为阳性对照。结果显示，鲁索替尼和 S3I-201 虽然不能降低血清尿酸水平，但能有效抑制心脏组织中 JAK2/STAT3/HMGCS2 信号通路的激活，减轻线粒体功能障碍、氧化应激，改善心脏功能。
综合研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。研究人员首次证实了 JAK2/STAT3/HMGCS2 信号通路在高尿酸血症诱导的心肌细胞线粒体功能障碍、氧化应激和心脏功能障碍中起着关键作用。高尿酸血症可能通过增加 IL-6 表达，激活 JAK2/STAT3 信号通路，促进 HMGCS2 转录。高表达的 HMGCS2 会导致线粒体裂变增加、功能异常，引发氧化应激和 ATP 生成不足，最终可能导致心脏功能障碍。而针对 JAK2 和 STAT3 磷酸化的干预措施，有望抑制该信号通路，减轻高尿酸血症诱导的线粒体功能障碍、氧化应激和能量代谢紊乱，改善心脏功能。不过，该研究也存在一定的局限性，如缺乏基因敲除模型，使用 AC16 细胞而非原代心肌细胞，以及缺乏长期动物研究评估药物安全性和疗效等 。但总体而言，这项研究为高尿酸血症相关心血管疾病的治疗提供了新的潜在治疗靶点和理论依据，为后续研究指明了方向，有望推动心血管疾病治疗领域的新发展。
