QRICH1通过调控ATF6转录影响病理性心肌肥厚的机制研究

为解决病理性心肌肥厚中内质网应激(ER stress)的调控机制问题，研究人员开展了QRICH1-ATF6-mTORC1信号轴在心肌肥厚中的作用研究。通过构建心脏特异性QRICH1敲低和过表达小鼠模型，结合RNA-seq与CUT&TAG技术，发现QRICH1通过转录激活ATF6促进mTORC1信号通路，加剧心肌肥厚和心功能障碍。该研究为靶向QRICH1治疗心肌肥厚提供了新策略，发表于《Molecular Medicine》。

　　

论文解读

心脏作为人体最繁忙的器官之一，其功能依赖于内质网(ER)高效合成蛋白质。然而，在高血压或主动脉狭窄等压力超负荷状态下，心肌细胞会启动病理性肥厚反应，伴随内质网应激(ER stress)持续激活，最终导致心力衰竭。尽管已知未折叠蛋白反应(UPR)中的PERK-eIF2α-ATF4通路参与其中，但另一个关键转录因子ATF6的调控机制仍是谜团。更令人困惑的是，某些患者在心肌肥厚进展中表现出异常的蛋白质稳态失衡，提示存在未被发现的调控节点。

为解决这一科学难题，青岛大学附属烟台毓璜顶医院的研究团队将目光投向了一个鲜为人知的基因——富含谷氨酰胺蛋白1(QRICH1)。这个属于CARD结构域家族的转录调节因子，近期被发现在肠道上皮细胞中能通过PERK-eIF2α通路调控蛋白质稳态。但它在心脏中的角色，就像一位尚未登场的幕后导演，其剧本完全未知。

研究人员首先在临床样本中发现重要线索：左心室肥厚(LVH)患者的心脏组织中，QRICH1表达量较健康供体升高2倍，且显著定位于心肌细胞核内。动物实验进一步证实，无论是主动脉弓缩窄(TAC)手术还是异丙肾上腺素(ISO)药物诱导的小鼠心肌肥厚模型，QRICH1的表达均呈现时间依赖性上调。这些现象暗示QRICH1可能是连接机械应力与病理性心肌肥厚的分子桥梁。

为验证这一假说，研究团队运用了多项关键技术：通过AAV9病毒实现心脏特异性QRICH1基因操控（敲低或过表达），建立TAC和ISO诱导的心肌肥厚模型；采用RNA测序(RNA-seq)结合新型染色质分析技术CUT&TAG在全基因组范围筛选QRICH1的靶基因；利用染色质免疫共沉淀(ChIP-qPCR)和荧光素酶报告基因验证QRICH1对ATF6启动子的直接调控；通过蛋白质合成速率检测和mTORC1通路抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)处理，阐明下游信号机制。

QRICH1缺失缓解心肌肥厚
通过心脏特异性敲低QRICH1的小鼠模型发现，QRICH1缺失使TAC手术后的心脏重量/胫骨长度比值降低15%，心肌细胞横截面积减少，纤维化程度减轻。超声心动图显示，敲低组小鼠的左心室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)显著改善，同时炎症因子TNF-α、IL-6水平下降。在ISO诱导的模型中，QRICH1敲低同样抑制了心肌肥厚标志物ANP、BNP的表达。这些结果证实QRICH1是病理性心肌肥厚的正向调节因子。

QRICH1过表达加剧心脏重构
反向实验显示，QRICH1过表达使TAC小鼠的心脏肥厚恶化：心肌细胞横截面积增加38%，间质胶原沉积加剧，伴随mTORC1下游效应分子S6K和4EBP1的磷酸化增强。值得注意的是，这种效应具有应激依赖性——在静息状态下过表达QRICH1不会引起基线心脏功能改变，说明QRICH1需要协同生长信号才能发挥病理作用。

ATF6是QRICH1的关键靶基因
CUT&TAG技术揭示QRICH1在基因组上有5358个结合峰，其中34.55%位于启动子区。RNA-seq分析发现，QRICH1敲低后，4063个基因表达发生改变，而ATF6是受调控最显著的内质网应激相关转录因子。分子机制研究表明，QRICH1直接结合ATF6启动子区域，在ISO刺激下其结合活性增强3.7倍。荧光素酶报告实验证实，QRICH1通过转录激活ATF6启动子（而非影响ATF6蛋白稳定性）来调控其表达。

QRICH1-ATF6-mTORC1轴的作用验证
在细胞模型中，ATF6抑制剂Ceapin-A7或siRNA敲低均可模拟QRICH1缺失的保护效应，抑制ISO诱导的心肌细胞肥大。更重要的是，在QRICH1敲低小鼠中回补ATF6，能完全逆转心脏保护作用，重新激活mTORC1信号并加重纤维化。临床样本分析显示，LVH患者心脏中ATF6表达与QRICH1呈正相关，为转化医学研究提供了依据。

这项研究首次描绘了QRICH1-ATF6-mTORC1信号轴在病理性心肌肥厚中的调控网络。QRICH1作为PERK-eIF2α通路的分支调节器，通过转录激活ATF6促进蛋白质合成，形成恶性循环。该发现不仅解释了压力超负荷下心肌细胞如何失衡蛋白质稳态，更提供了潜在治疗靶点——靶向抑制QRICH1可能通过"双重阻断"策略（既抑制PERK上游信号，又阻断ATF6下游效应）实现更精准的心肌保护。未来研究可进一步探索QRICH1小分子抑制剂的设计，以及其在其他ER应激相关心血管疾病（如心肌缺血再灌注损伤）中的应用价值。