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癌症严重威胁全球健康，现有治疗手段存在诸多不足。研究人员设计合成一系列 3 - 取代苯基喹唑啉酮衍生物，评估其抗癌活性。结果显示部分衍生物效果显著，能诱导癌细胞凋亡、阻滞细胞周期。该研究为癌症治疗提供新方向。
癌症，这个可怕的 “杀手”，一直严重威胁着全球人类的健康。世界卫生组织的数据显示，它是全球第二大死因，2018 年约有 960 万人因癌症离世。预计到 2030 年，新癌症病例将从 2012 年的 1410 万激增至约 2160 万。目前，癌症的常规治疗手段，像化疗、手术和放疗，虽然在初期能取得一定效果，但它们缺乏特异性，就像 “盲目射击的散弹枪”，在攻击癌细胞的同时，还会误伤周围的健康组织，引发一系列不良反应。因此，开发精准的靶向疗法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自伊朗设拉子医科大学（Shiraz University of Medical Sciences）的研究人员玛丽安?莫赫塔德尔?曼苏里（Maryam Moghtader Mansouri）、莱拉?埃马米（Leila Emami）等人开展了一项意义重大的研究。他们致力于设计、合成一系列新型的 3 - 取代苯基喹唑啉酮衍生物，并探究其作为抗癌药物的潜力。研究成果发表在《BMC Chemistry》上，为癌症治疗领域带来了新的希望。
研究人员为了深入探究这些衍生物的抗癌效果，采用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，通过三步反应成功制备了目标衍生物。利用 MTT 比色法评估化合物对乳腺癌（MCF - 7）、结直肠癌（SW480）和肺癌（A - 549）细胞系的细胞毒性；借助流式细胞术进行细胞周期分析和凋亡检测；运用分子对接和分子动力学（MD）模拟研究化合物与表皮生长因子受体（EGFR）的相互作用机制；通过密度泛函理论（DFT）计算分析化合物的电子结构和反应活性；还使用相关软件进行吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质预测 。
下面让我们详细看看研究的具体结果。
- 理性设计：EGFR 是癌症治疗的重要靶点，其在多种癌症中存在过表达或突变的情况。喹唑啉衍生物已被证实是有效的 EGFR 抑制剂，研究人员将喹唑啉结构引入目标化合物，并在喹唑啉环的不同位置引入取代基，期望增强化合物与 EGFR 的结合能力，提高抗癌活性。
- 虚拟筛选和分子对接结果：研究人员构建了包含 106 种化合物的虚拟文库，根据结合能筛选出 15 种衍生物。分子对接研究表明，最有效的化合物 7k 和 7j 与 EGFR 结合亲和力良好，它们的肼基与受体 ATP 结合位点的 Asp 831 和 Thr 830 形成氢键，取代苯基与 Phe 699 和 Asp 831 发生 π - π 和 π - 阴离子相互作用，喹唑啉环与 Leu 820、Leu 694 和 Val 702 存在 CH - π 相互作用，这些相互作用可能是其对 EGFR 具有细胞毒性抑制作用的原因。
- 生物学评估：
- 抗增殖活性潜力测量：通过 MTT 法对 15 种衍生物进行测试，结果显示部分化合物表现出良好的细胞毒性。其中，7j 对 MCF - 7 细胞系的IC50值为 10.01 ± 5.5 μM ，与顺铂（Cisplatin，9.90 ± 0.27）和厄洛替尼（Erlotinib，15.25 ± 1.1）相当；7k 对所有研究细胞系都展现出有前景的活性。结构 - 活性关系研究发现，喹唑啉环上的单溴取代、肼基的存在以及苯基上的电负性取代基有助于提高活性。
- 凋亡检测结果：通过流式细胞术检测 7k 对 MCF - 7 细胞系的凋亡诱导作用，发现 7k 能以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡，随着 7k 浓度的增加，凋亡细胞百分比显著上升。
- 细胞周期结果：研究 7k 对 MCF - 7 细胞系的细胞周期影响时发现，7k 处理后，细胞在 S 期的积累增加，表明 7k 可能使细胞阻滞在 S 期。
- 计算研究：
- 分子动力学模拟结果：通过分子动力学模拟评估配体 - 蛋白复合物的稳定性，结果显示 7k 与 EGFR 形成的复合物在模拟过程中 RMSD 值在 35 ns 后趋于平稳，表明其具有良好的稳定性；RMSF 分析表明，复合物中大部分氨基酸波动较小，对 EGFR 蛋白骨架影响不大；7k 与 EGFR 之间平均氢键数为 1.29，证明二者结合紧密。
- DFT 结果：DFT 计算结果显示，具有更高细胞毒性的 7k，其最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）之间的能量间隙比 7h 小 0.02 eV 。较小的能量间隙增强了分子稳定性，提高了生物活性，说明 7k 可能是更有效的药物。
- 理化性质：根据 Lipinski 规则评估化合物的口服吸收潜力，大部分化合物符合规则，但 7g、7h 和 7o 的 Log P 值超过 5。化合物的人体肠道吸收（HIA）良好，范围在 88.83% - 96.63% ；Caco - 2 细胞渗透性测试表明，多数化合物具有中等肠道吸收能力，但 5c 吸收较差；所有化合物的体外皮肤渗透性 Log Kp 值均为负，不会引起皮肤毒性；大部分化合物的血浆蛋白结合（% PPB）在 84.72% - 100% ，7k 的 % PPB 小于 90%，生物活性较高；多数化合物的血脑屏障（BBB）穿透率在可接受范围内，但 7g、7h、7m 和 7o 能显著穿透中枢神经系统（CNS）。
综合上述研究结果，研究人员成功设计并合成了一系列新型 3 - 取代苯基喹唑啉酮衍生物。这些衍生物展现出有潜力的细胞毒性抑制作用，尤其是化合物 7k，其在抑制癌细胞增殖、诱导凋亡和阻滞细胞周期方面表现突出，且具有良好的理化性质和药代动力学特性。这项研究不仅为开发新型抗癌药物提供了有价值的先导化合物，也为癌症治疗领域开辟了新的方向，有望推动癌症治疗技术的进一步发展，帮助更多癌症患者战胜病魔。
