多组学数据集成：解锁癌症精准分型与治疗新密码

癌症异质性强，现有分型方法存在局限。研究人员开展 “Integrating genetic and gene expression data in network-based stratification analysis of cancers” 研究，融合体细胞突变和 RNA 测序数据进行癌症分层分析，发现整合亚型与生存、组织学关联更强，为精准治疗提供依据。

在癌症研究的广袤领域中，癌症就像一个神秘而狡猾的敌人，它在不同患者身上展现出截然不同的特性，这就是癌症的异质性。这种异质性使得开发有效的治疗方法变得异常艰难。为了攻克这个难题，国际癌症基因组联盟（ICGC）和癌症基因组图谱（TCGA）等大型项目收集了海量的组学数据，涵盖了基因组、转录组和表观基因组等多个层面，希望能从中找到攻克癌症的线索。

然而，目前的癌症研究仍面临诸多挑战。以往利用 mRNA 表达数据进行癌症分型的方法，在一些癌症类型中效果不佳，比如结直肠癌，其分子亚型与临床表型之间的关系难以明确。此外，数据收集和测序过程中存在的技术和生物学偏差，如噪音干扰和肿瘤异质性，也给准确识别癌症亚型带来了困难。在这样的背景下，开发新的方法来整合多组学数据，提高肿瘤分型的准确性，预测预后并识别相关生物标志物，成为了癌症研究领域亟待解决的问题。

为了应对这些挑战，来自美国西北大学（Northwestern University）和南加州大学（University of Southern California）的研究人员 Kenny Liou 和 Ji-Ping Wang 开展了一项重要研究。他们提出了一种基于网络分层（Network-based stratification，NBS）的多组学方法，将体细胞突变数据与 RNA 测序（RNA-seq）基因表达数据相结合，对卵巢癌、膀胱癌和子宫癌进行肿瘤分层分析。该研究成果发表在《BMC Bioinformatics》杂志上，为癌症研究带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法：

• 数据整合：从 TCGA 数据库获取卵巢癌、子宫癌和膀胱癌患者的体细胞突变和基因表达数据，通过公式Si=β×pi+(1?β)×qi将二者线性组合，构建综合特征，其中β为超参数，经优化后在卵巢癌、膀胱癌和子宫癌中分别取 0.8、0.3 和 0.1 。

• 网络构建与传播：基于 PCNet 构建包含 2291 个节点的癌症相关基因子网络，将综合特征映射到该网络上，利用公式Ft+1=αFtA+(1?α)F0（α=0.7）进行网络传播，使突变基因的影响扩散到相邻节点，最终得到平滑的综合网络。

• 聚类分析：运用网络正则化非负矩阵分解（Network-regularized NMF）和共识聚类方法，将患者聚类为不同亚型，通过轮廓系数（Silhouette scores）和调整互信息（Adjusted Mutual Information，AMI）评估聚类效果。

• 生存分析：借助 lifelines 和 scikit-survival 等软件包，采用 Kaplan-Meier 生存曲线和 Cox 比例风险模型，评估亚型与患者生存的关联，同时纳入年龄、种族和性别等协变量。

通过一系列深入研究，研究人员取得了丰富且意义重大的结果：

• 聚类评估：对比单一数据类型，多组学网络分层（Multi-NBS）聚类效果与 RNA-seq 聚类效果相近，且 Multi-NBS 聚类与 RNA-seq 聚类的 AMI 值较高，表明二者相似性强，而与体细胞突变聚类相似性低。这说明 Multi-NBS 聚类能形成结构良好的簇，为后续分析奠定了基础。

• 生存分析：在卵巢癌和膀胱癌中，Multi-NBS 亚型与患者生存显著相关，比单一数据类型 NBS 亚型更具预测性。即便考虑临床协变量，Multi-NBS 亚型仍能有效预测生存。不过，子宫癌由于死亡率低，其亚型与生存无显著关联。

• 与 TCGA 数据库亚型的关联：卵巢癌中，生成的聚类与 TCGA 亚型无显著关联；膀胱癌和子宫癌中，Multi-NBS 亚型与 TCGA 亚型的关联比单一数据类型 NBS 亚型更强，这显示出 Multi-NBS 在识别与临床相关亚型方面的优势。

• 高评分基因：Multi-NBS 识别出的跨亚型高评分基因比体细胞突变 NBS 更多。如卵巢癌中的 BBC3 和 UBC、膀胱癌中的 ABCC1 等基因，在肿瘤发生、发展中发挥重要作用，凸显了 Multi-NBS 挖掘关键基因的能力。

• 通路富集分析：利用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA），发现不同癌症亚型的富集通路存在差异。卵巢癌中，亚型 2 与细胞因子和趋化因子受体相互作用相关，亚型 3 与 Wnt 和 Hippo 信号通路有关，亚型 4 在细胞周期和泛素介导的蛋白水解通路显著富集，这些通路差异有助于理解不同亚型的生物学特性和治疗靶点。

综合上述研究，研究人员得出结论：Multi-NBS 方法在癌症分型上优于单一数据类型分析，能更有效识别与生存和组织学相关的亚型，挖掘关键基因和通路。但该方法也存在一定局限性，如β值选择因癌症类型而异，缺乏统一标准。未来可探索更多数据集成方法，纳入更多遗传数据层，结合新的癌症诊断技术，进一步提升癌症分型的准确性和临床实用性。这一研究为癌症信息学中的数据集成提供了新思路，推动了个性化医学发展，助力寻找癌症的生物学驱动因素，对癌症研究和治疗具有重要的指导意义。