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本文聚焦自体再生医学中不合格（OOS）产品的同情使用。对比美、欧、日相关监管机制，剖析日本现行体系的问题，提出简化临床试验、建立新框架等建议，为推动再生医学发展及优化 OOS 产品使用提供参考。
背景
近年来，细胞治疗产品有望为传统药物难以治疗的疾病带来新方案，尤其是自体细胞加工产品，推动了再生医学领域的发展。不过，这类产品依赖质量参差不齐的患者来源组织，常导致不合格（OOS）产品的出现。
在美国和欧洲，在患者同意、主治医生和营销授权持有人（MAH）确认预期安全性和有效性的情况下，会为患者提供 OOS 产品。相关研究显示，使用 OOS 产品的患者安全性与使用商业产品的患者相比，无显著差异，且 OOS 产品也有一定疗效。
在日本，OOS 产品目前是在临床试验框架下供应的，但这偏离了临床试验收集新药或获批医疗产品变更数据的初衷，还给医疗机构和 MAH 带来了沉重的行政负担。
美国、欧洲关于 OOS 产品供应的法规
- 美国：美国的 OOS 产品属于扩大使用计划（EAP）中的同情使用类别。EAP 允许通过向美国食品药品监督管理局（FDA）提交研究性新药（IND）申请，为患有严重或危及生命疾病且无替代治疗方案的患者提供研究性药物，其目的并非收集安全性和有效性数据。要通过 EAP 提供 OOS 产品，需先经机构审查委员会（IRB）审查批准方案和知情同意书（ICF），治疗医生也要获得患者对使用已批准 ICF 的同意。例如，针对 Tisagenlecleucel 的应用，若产品不符合运输规格，治疗医生可向 MAH 申请 OOS 产品 。
- 欧洲：在欧洲市场，OOS 产品根据欧盟关于先进治疗医疗产品（ATMPs）的制造管理和质量控制标准指南，作为商业产品提供给患者。当 OOS 产品的使用对避免患者面临迫在眉睫的严重风险必要，且考虑到患者缺乏替代选择以及不使用产品中细胞或组织的后果时，MAH 会在治疗医生的请求下进行风险评估，并在评估通过后提供产品。同时，MAH 需通知监管机构和欧洲药品管理局（EMA），并提交质量缺陷报告 。
日本提供 OOS 产品的现状与挑战
- 已批准的再生医学产品和 OOS 产品：截至 2024 年 11 月，日本已批准 21 种再生医学产品，其中 13 种来自自体组织，有 6 种产品允许通过临床试验提供 OOS 产品。提供 OOS 产品时，MAH 会进行风险评估，确保产品安全，并获得患者同意。
- 提供 OOS 产品的现实情况和注意事项：由于生产过程中的固有可变性，OOS 产品会以一定频率出现，仅在别无他法时提供。提供前需充分评估患者需求和风险，且产品必须满足安全性和有效性的合理预期。
- 临床试验中提供 OOS 产品的挑战：分为直接挑战和间接挑战。直接挑战包括医疗机构需维持符合良好临床实践（GCP）的临床试验实施系统，这增加了成本和人员负担；医疗机构和 MAH 需建立和维护双重实施系统，容易造成混乱；临床试验的行政程序会延误患者治疗。间接挑战有 OOS 产品供应的成本和人员负担限制了 MAH 研发新药的资源；持续的临床试验要求阻碍了再生医学产品的商业化；临床试验要求可能降低日本市场对外国 MAH 的吸引力 。
日本可持续同情使用的提议框架
- 简化临床试验的探索：研究人员访谈了利益相关者，发现简化与确保数据可靠性相关的活动和程序，对减轻临床试验负担作用有限。虽然美国和欧洲在 OOS 产品同情使用方面有相似之处，但也存在差异。考虑到日本现行系统设计，参考欧洲模式让患者获取 OOS 产品可能更好 。
- 确保患者安全：给患者使用 OOS 产品时，设施和医疗人员的要求与商业产品一致，训练有素的医疗人员在符合要求的设施中给药，结合良好警戒实践（GVP）活动和产品说明书，可保障患者安全。
- 临床试验的合理简化：OOS 产品的缺陷报告可沿用商业产品的流程；临床试验数据的处理可参考商业产品的上市后研究活动，还可豁免部分临床试验总结报告的要求。不过，即使简化，临床试验仍有大量工作，减负效果有限 。
- 新框架的建立：基于欧洲框架，提议建立新框架，允许在治疗用自体再生医学产品供应上例外，对相关法律进行修订。新框架明确了目的、合规方法、适用产品标准、监管机构的参与和监测流程等 。
结论
在日本，通过临床试验对 OOS 产品进行同情使用，与临床试验的初衷不符，给医疗机构和 MAH 带来了过重负担，阻碍了新的研发活动，影响了新疗法的推进。日本厚生劳动省已成立研究委员会，考虑修订《药品和医疗器械法》，期望为再生医学产品的同情使用找到更可持续、合理的方法。
