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这篇综述聚焦慢性咳嗽，深入探讨 κ 和 μ 阿片受体（KOR、MOR）在其中的作用。阐述慢性咳嗽机制、KOR 和 MOR 的神经生理学意义，分析以其为靶点的治疗潜力，为研发新疗法提供依据，对攻克慢性咳嗽难题有重要参考价值。
慢性咳嗽概述
慢性咳嗽在成年人中被定义为持续 8 周及以上的咳嗽，全球患病率约 5 - 10%，多见于 50 岁以上人群，女性更为常见。它常与哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、鼻窦炎、特发性肺纤维化（IPF）等呼吸系统疾病并发。慢性咳嗽会影响工作效率、人际关系，消耗医疗资源，对患者生活质量的影响与哮喘等呼吸疾病类似，在 IPF 患者中还与疾病进展和不良健康结局相关123。
目前有多种治疗方法，如使用神经调节剂（低剂量吗啡、加巴喷丁、普瑞巴林）或非药物疗法（言语治疗、物理治疗），但效果往往不佳。P2X3 拮抗剂 gefapixant 已在多个国家获批用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）和不明原因慢性咳嗽（UCC），不过美国尚未批准。
慢性咳嗽和咳嗽超敏的机制概述
咳嗽是一种强迫性呼气动作，正常情况下能保护肺部、防止误吸。根据中枢控制机制，咳嗽可分为 I 型（反射性咳嗽）、II 型（自主性咳嗽）、III 型（诱发性咳嗽）。诱发性咳嗽和反射性咳嗽的主要区别在于刺激强度，弱刺激引发诱发性咳嗽，强刺激则导致反射性咳嗽，自主性咳嗽由意识控制，与外部刺激无关45。
慢性咳嗽常发生于患有影响气道的肺部疾病或其他疾病（如食管外反流病、气道反流）的患者中。咳嗽超敏综合征（CHS）涵盖了多种与慢性咳嗽相关的患者群体，其发生可能与外周迷走神经敏感性增加或中枢神经系统兴奋 / 抑制功能失衡有关6。
慢性咳嗽的神经生理学
致敏是指外周和中枢伤害性神经通路对正常或亚阈值传入输入的反应性增加，这一概念有助于解释慢性咳嗽的发展。外周致敏通常发生在局部组织损伤时，使传入神经纤维更易兴奋，增加咳嗽的感觉驱动。中枢致敏则涉及中枢神经系统对感觉神经纤维输入的放大，即使是正常的传入神经活动也能引发强烈的咳嗽反应，相关证据在慢性咳嗽研究中日益增多78。
κ 阿片受体（KOR）和 μ 阿片受体（MOR）在慢性咳嗽中的作用
阿片受体是一类同源细胞表面的 G 蛋白偶联受体，广泛分布于中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）。其中研究较多的有 KOR、MOR 和 δ 阿片受体（DOR）。阿片受体激活后会影响腺苷酸环化酶，进而调节环磷酸腺苷（cAMP）水平，发挥刺激或抑制作用。内源性阿片肽（如强啡肽、内啡肽、脑啡肽）分别对 KOR、MOR、DOR 有一定选择性，但并不绝对9。
KOR 和 MOR 在调节情感状态、神经内分泌和自主应激反应、情绪和动机状态方面至关重要。它们在中枢神经系统、呼吸系统和外周神经系统广泛表达。在呼吸系统中，参与控制肺通气力学、呼吸反射和呼吸感觉的感知。临床前研究表明，KOR 和 MOR 激动剂和拮抗剂可调节外周迷走神经传入神经的敏感性，影响气道张力等外周过程，还能调节咳嗽阈值和中枢致敏的病理效应。MOR 激动剂（如吗啡）虽有镇咳作用，但会导致呼吸抑制、欣快感和药物滥用风险。Codeine 作为吗啡的前药，镇咳效果在部分患者中不佳，且同样存在滥用风险，近期在英国已被重新归类为处方药101112。
KOR 和 MOR 作为慢性咳嗽治疗靶点
针对 KOR 和 MOR 的药物有望同时作用于中枢和外周神经通路，弥补现有疗法的不足。具有 KOR 激动和 MOR 拮抗双重作用的阿片类药物，可能在不产生滥用风险的情况下发挥协同镇咳效果。例如，nalbuphine 在临床研究中已显示出对急性咳嗽的预防镇咳作用，目前正在研究其口服制剂用于慢性咳嗽的治疗1314。
一种治疗慢性咳嗽的新型药物
Nalbuphine 是一种阿片类激动 - 拮抗剂，可同时作用于 KOR 和 MOR。其注射剂型已获批用于治疗严重疼痛，且未被列为受管制物质。在一项针对 IPF 相关慢性咳嗽患者的 2 期临床试验中，使用 nalbuphine 缓释片显著降低了咳嗽频率。它能在中枢（大脑和脑干）和外周（肺部）协同发挥镇咳作用，对更广泛的慢性咳嗽表型可能有效1415。
结论
慢性咳嗽的有效治疗需求尚未得到满足，致敏的神经生理学概念为慢性咳嗽的治疗提供了新思路，阿片受体是调节咳嗽的重要靶点。具有 KOR 激动和 MOR 拮抗作用的双效阿片类药物，可能在低镇静、低药物滥用风险的情况下缓解咳嗽。未来还需进一步研究阿片受体在咳嗽超敏中枢和外周通路中的作用，以及混合效应阿片类药物在慢性咳嗽治疗中的应用16。
