综述：异黄酮类化合物淫羊藿苷和淫羊藿素的药物开发：结构修饰与生物活性研究

这篇综述系统探讨了异黄酮类化合物淫羊藿苷（icariin）和淫羊藿素（icaritin）的结构修饰策略与生物活性进展。作为中药淫羊藿（Herb Epimedii）的关键成分，淫羊藿素（icaritin）已于202年获中国批准用于晚期肝细胞癌（HCC）治疗。文章重点解析了二者因水溶性差、药效低和药代动力学（PK）特性不佳导致的临床局限，并通过总结糖基化、异戊烯基化等结构改造路径，为开发具有优化药理特性的新型衍生物提供理论支撑。

　　

异黄酮类化合物的天然来源与结构特征

淫羊藿苷（icariin）和淫羊藿素（icaritin）是从传统中药淫羊藿（Herb Epimedii）中分离的异戊烯基黄酮类化合物。淫羊藿苷作为糖苷化合物，其苷元部分即为淫羊藿素。二者核心结构均含黄酮母核C₆-C₃-C₆骨架，差异在于淫羊藿苷C-8位连接异戊烯基糖链，而淫羊藿素为游离羟基结构。这种结构差异直接影响了二者的理化性质与生物活性。

药理活性与临床转化瓶颈

研究表明，二者具有广泛的抗肿瘤、抗炎和神经保护作用。淫羊藿素通过调控PI3K/AKT/mTOR通路抑制肝癌细胞增殖，并于2022年成为中国首个获批治疗晚期HCC的异黄酮类药物。然而，二者普遍存在口服生物利用度<5%、血浆半衰期<2 h等问题，主要归因于：1）低水溶性（logP>3）；2）首过效应显著；3）葡萄糖醛酸结合代谢过快。

结构修饰策略突破

为改善缺陷，研究者采用以下改造路径：

1. 糖基化修饰：在淫羊藿素C-7位引入β-环糊精，水溶性提升12倍；
2. 前药设计：将酚羟基酯化为丙酸衍生物，血浆AUC_0-24h提高8倍；
3. 纳米递送系统：淫羊藿苷-硒纳米粒使肝癌组织蓄积量增加6.7倍；
4. 杂环引入：C-5位吡唑环取代物对VEGFR-2抑制IC₅₀达0.38 μM。

未来发展方向

当前研究聚焦于：1）构建靶向CD44受体的糖基化衍生物；2）开发双靶点（EGFR/HIF-1α）抑制剂；3）优化缓释微球制剂。值得注意的是，C-4'位甲氧基取代系列化合物已进入抗阿尔茨海默病（AD）的临床前评价阶段。