炎症下幼稚淋巴细胞招募的新信号：开启免疫治疗新征程

为探究炎症时 CCL21 下调情况下幼稚淋巴细胞向炎症淋巴结招募的替代信号，研究人员开展关于 EBI2 - 氧化甾醇配体轴的研究。结果发现 Ch25h - 氧化甾醇 - EBI2 轴在感染时介导淋巴细胞进入淋巴结，该研究为免疫疾病和肿瘤治疗提供新思路。

　　在人体的免疫系统中，淋巴细胞就像一群训练有素的 “卫士”，时刻守护着身体的健康。当炎症发生时，淋巴细胞需要迅速被招募到炎症部位，尤其是淋巴结（LN），以启动免疫反应对抗病原体。然而，一直以来，科学家们对炎症状态下幼稚淋巴细胞招募的机制尚未完全明晰。此前研究发现，免疫接种、感染或肿瘤引流等情况下，淋巴结中的 CC 趋化因子配体 21（CCL21）会显著下调，且 CC 趋化因子受体 7（CCR7）在淋巴细胞招募过程中会发生动态配体转换，CC 趋化因子配体 19（CCL19）取代 CCL21 引导幼稚淋巴细胞归巢。但 CCL21 下调后，是否存在其他信号支持幼稚淋巴细胞向炎症淋巴结招募，这一问题亟待解决。
为了揭开这一谜团，苏州大学的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Biomedicine》上，为理解免疫细胞在炎症病理中的动态变化提供了重要线索，也为开发创新的治疗干预措施奠定了基础。
在这项研究中，研究人员主要运用了基因敲除技术和混合过继转移实验技术。基因敲除技术用于构建 Ch25h、Cyp7b1 和 EBI2 基因缺失的小鼠模型，以探究这些基因在淋巴细胞招募过程中的作用；混合过继转移实验则在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染期间进行，通过将不同基因状态的细胞转移到小鼠体内，观察幼稚淋巴细胞向炎症淋巴结的招募情况 。
研究人员首先关注到胆固醇 25 - 羟化酶（Ch25h）和 25/26 - 羟胆固醇 7 - α - 羟化酶（Cyp7b1），它们共同参与生成 7α,25 - 二羟基胆固醇（7α,25 - HC），这是一种内源性氧化甾醇配体，能够激活 EBI2（GPR183）趋化受体。EBI2 在幼稚 B 细胞中表达较强，介导其在淋巴组织内的滤泡归巢，但在 CD4 和 CD8 T 细胞中表达量明显较低。
通过混合过继转移实验，研究人员发现，Ch25h、Cyp7b1 和 EBI2 基因缺失会导致幼稚 B 细胞向炎症淋巴结的招募受损，且 EBI2 介导的进入炎症淋巴结的过程依赖于 Ch25h 和 Cyp7b1。虽然幼稚 CD4 和 CD8 T 细胞向淋巴结归巢也需要 EBI2 信号，但这种趋化依赖性比幼稚 B 细胞弱，这与它们较低的受体丰度相关。这表明 Ch25h - 氧化甾醇 - EBI2 轴在感染期间可能是淋巴细胞进入淋巴结的重要介导因素。此外，研究还发现该轴能特异性增强 B 细胞和 CD8 T 中枢记忆细胞进入肿瘤，这与这些细胞类型中 EBI2 的高表达一致。
接着，研究人员探究了促进炎症淋巴结进入的特定 Ch25h 来源细胞。他们通过在造血干细胞中特异性敲除 Ch25h（Ch25h^△hema） ，并进行野生型（WT）骨髓移植实验。结果表明，具有 Vav - iCre 活性的抗辐射造血细胞为 EBI2 依赖的淋巴结归巢贡献了 Ch25h，且这些细胞被鉴定为抗辐射朗格汉斯细胞（LCs）。炎症淋巴结中的 LCs 内 Ch25h 表达显著上调，有助于氧化甾醇的生成，而 Cyp7b1 在幼稚和炎症淋巴结的 LCs 中均低表达。这说明在 CXCL21 下调的情况下，氧化甾醇和 EBI2 受体 - 配体信号介导的炎症淋巴结持续进入，是内皮细胞、成纤维细胞和 LCs 共同作用的结果。
最后，研究人员还发现，虽然炎症淋巴结中 CCL19 的表达保持稳定，但 CCL21 的抑制可能通过减少竞争结合影响 CCL19 的活性。CCL19 和 CCL21 在介导淋巴细胞迁移到炎症淋巴结中具有非冗余作用，阻断 CCL19 会加剧 EBI2 缺失导致的淋巴细胞归巢缺陷，同时阻断 CCL19 和氧化甾醇几乎会使淋巴细胞运动停止，突出了它们作为淋巴细胞进入炎症淋巴结关键途径的重要性。
综上所述，该研究揭示了淋巴细胞 trafficking 的动态调节和一种新的受体 - 配体系统信号。首次提出炎症微环境中多种细胞协同产生氧化甾醇，促进表达 EBI2 的淋巴细胞向淋巴结和肿瘤部位招募的模型。不过，研究也存在一些待解决的问题，比如 CCL21 下调的潜在机制、Ch25h 上调的具体机制以及它们之间可能的相互抑制关系尚未明确；LCs 对炎症淋巴结进入的影响是源于其自身还是 Ch25h 表达的作用也未确定；氧化甾醇的动态运输及其在炎症期间对其他免疫过程的调节作用也有待进一步研究；此外，淋巴细胞 trafficking 的动态调节对适应性免疫细胞能力的影响也未涉及。尽管如此，这项研究为临床应用带来了新的希望，通过调节 EBI2 - 氧化甾醇信号轴和 CCL19，有望精准调控淋巴细胞功能，对抗感染和肿瘤，为未来的免疫治疗开辟新的方向。