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本文聚焦牙周炎中 DNA 损伤反应（DDR）通路。牙周炎是多因素炎症性疾病，DDR 通路在其发病机制中作用关键。文中剖析了 DDR、氧化应激、微生物失调间的关系，还提出新治疗靶点，为牙周炎精准治疗提供思路。
牙周炎与 DNA 损伤反应（DDR）通路概述
牙周炎是一种多因素导致的炎症性疾病，会让牙齿的支持组织逐渐丧失。研究发现，DNA 损伤反应（DDR）通路在牙周炎的发病过程中可能是重要的调控因素。像牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）这类牙周病原体，会引发氧化应激，进而激活 DDR。DDR 被激活后，不仅会加剧组织损伤，还能让病原体借助劫持宿主的 DDR 机制，避开宿主的免疫反应，使得免疫炎症机制持续存在。
DDR 主要依靠一些关键分子，比如共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）、ATM 和 Rad3 相关蛋白（ATR）、聚（ADP - 核糖）聚合酶 1（PARP1）以及 Mre11 - Rad50 - Nbs1 复合体（MRN 复合体），来处理基因组不稳定及其带来的一系列后果 。在慢性炎症状态下，DDR 的表达会被激活，这就形成了一个致病的反馈循环，进一步加重组织损伤。
细胞间与细胞 - 环境相互作用
细胞间以及细胞与环境之间存在着复杂的相互作用，这种作用会促进氧化应激、DDR 反应和组织损伤。牙周病原体入侵后，会打破原本的平衡。牙龈卟啉单胞菌会释放多种毒性因子，诱导宿主细胞产生大量活性氧（ROS），引发氧化应激。过多的 ROS 会攻击细胞内的 DNA，导致 DNA 损伤。
一旦 DNA 受损，细胞内的 DDR 机制就会启动。ATM 和 ATR 作为 DDR 通路中的关键蛋白激酶，会感知到 DNA 损伤信号，并被激活。它们会磷酸化一系列下游蛋白，启动 DNA 修复过程。然而，在牙周炎这种慢性炎症环境下，持续的氧化应激使得 DNA 不断受损，DDR 持续激活。这不仅消耗了细胞内大量的能量和修复资源，还会导致一些促炎细胞因子的释放。这些促炎细胞因子又会进一步加剧炎症反应，损伤周围的组织细胞，形成一个恶性循环。
DDR - SASP 亚轴与慢性炎症
DDR - 衰老相关分泌表型（SASP）亚轴在使衰老细胞致敏并导致慢性炎症方面发挥着重要作用。当细胞经历 DNA 损伤且修复不完全时，会进入衰老状态，并分泌 SASP。在牙周炎中，DDR 的持续激活会促使更多细胞进入衰老状态，分泌大量的 SASP 因子，如白细胞介素 - 6（IL - 6）、白细胞介素 - 8（IL - 8）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等。
这些 SASP 因子具有很强的炎症诱导能力，它们会招募免疫细胞到炎症部位，如巨噬细胞、中性粒细胞等。巨噬细胞被招募后，会释放更多的炎症介质，进一步放大炎症反应。同时，SASP 因子还会影响周围正常细胞的功能，使其更容易受到病原体的侵袭，加剧牙周组织的破坏。而且，慢性炎症环境又会反过来促进 DDR 的激活，进一步增加衰老细胞的数量和 SASP 的分泌，使得炎症不断持续和加重。
细菌调节 DDR 转运的机制
牙周细菌还存在调节 DDR 转运的机制。部分牙周病原体能够干扰 DDR 相关蛋白的转运过程。比如，它们可以分泌一些蛋白，抑制 ATM、ATR 等关键蛋白向 DNA 损伤位点的转运，影响 DDR 的正常启动和修复功能。这样一来，病原体就能在细胞内更好地生存和繁殖，逃避宿主的免疫清除。
另外，细菌还可能通过调节细胞内的信号通路，间接影响 DDR 转运。它们激活某些信号通路，抑制与 DDR 转运相关的蛋白表达，或者改变细胞内的微环境，使得 DDR 相关蛋白无法正常定位和发挥作用。这种细菌对 DDR 转运的干扰，进一步破坏了细胞的 DNA 修复能力，加重了牙周组织的损伤。
治疗靶点与前景
针对上述 DDR 通路在牙周炎中的作用机制，目前研究提出了一些具有吸引力的治疗靶点。例如，表观遗传调节剂可以通过改变基因的表达模式，调节 DDR 通路相关基因的表达，抑制 DDR 的过度激活，从而减轻炎症反应和组织损伤。
衰老细胞裂解剂（senolytics）能够选择性地清除衰老细胞，减少 SASP 的分泌，打破 DDR - SASP 亚轴导致的慢性炎症循环。而 DDR 调节剂则可以直接作用于 DDR 通路中的关键分子，如抑制 ATM、ATR 或 PARP1 的活性，精准调控 DDR 的强度，避免其过度激活带来的不良影响。
临床试验结果显示，采用这些治疗策略，尤其是联合治疗时，可能会取得较好的疗效。这些研究为牙周炎的治疗提供了新的方向，有望实现牙周炎的精准治疗，为牙周炎患者带来新的希望，让我们在攻克牙周炎这一疾病的道路上迈出重要一步。
